异喹啉类化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及异喹啉类化合物及其制备和用途，该异喹啉类化合物具有较好的存储稳定性，适用于制备用于血管平滑肌痉挛引起的胃、肠、胆、胰、子宫等疼痛、血管痉挛性头痛及消化道的解痉止痛等、抗心肌缺氧缺血、抗心律失常等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说是提供具有治疗或预防血管平滑肌疫李引起 的胃、肠、胆、膜、子宫等疼痛、血管疫李性头痛及消化道的解疫止痛等、抗必肌缺氧缺血、抗 必律失常等作用的异哇晰类生物碱一盐酸右异可利定结晶水合物及其制备和用途。
技术介绍
，W及 药理与临床应用状况等，如文献；任杰红，异可利定的药理作用及其临床应用，中国药业， 1998,8(7) : 10-11 ;等，但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本专利技术的盐酸右异可 利定结晶水合物及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是具有一种非特异平滑肌解疫剂，对多种刺激引起的肠、子宫、胆 道及支气管平滑肌疫李均有明显松驰作用。本品尚有扩张冠状动脉，抗必律失常，改善必脏 功能和血液动力学等作用，也有一定的中枢镇静及镇痛作用的异哇晰类生物碱异可利定衍 生物，即盐酸右异可利定值-IsoccxrydineHy化ochloride)结晶水合物及其制备和用途，其 分子式为Cz化3NO4?肥1 ?n&0,其中，n= 0. 50、0. 75、1. 0等，相应的卡尔费休法测定水分 的范围约为1.8~5.2%。 本专利技术获得的盐酸右异可利定结晶水合物，令人棍奇的是，含有结晶水的盐酸右 异可利定的引湿性远低于盐酸右异可利定无水物，含有结晶水的盐酸右异可利定水合物比 盐酸右异可利定无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的 潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改 善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和 物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。 令人惊奇的是，特征性的，本专利技术的结晶水合物的热分析（TG-DSC或者TG-DTA等） 图谱显示出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出盐酸右异可利定结晶水 合物等，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。 即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来 的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在 或未来的意义或价值，相关药物晶体和药物结晶水合物的工作已列于国家十二五重大新药 创制科技重大专项的研究范围。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会 一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它 期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅 是对比研究用等，本领域需要盐酸右异可利定新的结晶水合物或其新的晶形。 本专利技术的盐酸右异可利定结晶水合物，为类白色或白色结晶，能稳定存储。将盐酸 右异可利定结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验；取盐酸右异可利定无水物和本专利技术 的水合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25C、相对湿度为75%，分别于试 验化和1化取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本专利技术的结晶水合物 具有显著的差异，本专利技术的盐酸右异可利定结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由 此可见，本专利技术的盐酸右异可利定结晶水合物，能稳定存储。将上述盐酸右异可利定结晶水 合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照盐酸右异可利定的国家药品标准 的含量测定方法，测定本专利技术不同的实施例1、实施例2、实施 例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7法制备的盐酸右异可利定结晶水合物，出人意 料地发现，本专利技术的盐酸右异可利定结晶水合物的含量没有明显变化（3(TC，RH75%下）。 [000引表1.弓I湿试验结果 异哇晰类化合物一盐酸右异可利定结晶水合物制备方法包括： 方法A.称取右异可利定或右异可利定溶剂合物（重量单位克，g)，加到有2-20 倍量（体积重量比=ml;g)的水、Ci-Ce的低分子醇中的一种或几种中的反应容器中，揽拌 下加盐酸溶液或通氯化氨气体，揽拌使溶解，调节溶液抑至1. 0-4. 5之间，加适量活性炭 (0. 005~1 % (W/V))，揽拌，保持5-40分钟，过滤，将滤液用碱化，使沉淀充分析出，过滤， 得固体，得固体，用冷的Ci-Q的低分子醇、C,Q的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、C2-Cs的低分 子離、Cz-Cs低分子醋一种或几种洗涂所得固体，过滤，将所得固体，加到2-20倍重量的水、 Ci-Q的低分子醇中的一种或几种中的反应容器中，加稀盐酸溶液或通氯化氨气体，揽拌使 溶解，调节抑值至1. 2-4. 0之间，加适量活性炭（0. 005~1 % (W/V))，揽拌，过滤，将所得 滤液浓缩，将所得滤液加Ci-Q的低分子醇、Cz-Q的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Cs低分 子醋、Cz-Cs的低分子離中的一种或几种，放置，冷却，使沉淀充分析出，过滤，得固体，用冷的 的低分子醇、Cz0；的低分子腊、Cg-Cs的低分子丽、Cz-Cs的低分子離、Cz-Cs低分子醋中 的一种或几种洗涂所得固体，过滤，将所得固体用水与Ci-Q的低分子醇、C,Q的低分子腊、 Cs-Cs的低分子丽、C2-Cs的低分子離、C2-Cs低分子醋中的一种或几种，进一步进行一次或多 次重结晶，过滤，洗涂，干燥，得本专利技术的异哇晰类化合物一盐酸右异可利定结晶水合物。 或者方法B.将右异可利定或右异可利定溶剂合物（重量单位克，g)，加到有2-20 倍量（体积重量比=ml;g)的水、Ci-Ce的低分子醇中的一种或几种中的反应容器中，揽拌 下加盐酸溶液或通氯化氨气体，揽拌使溶解，使溶液抑值至1. 0-4. 0之间，于滤液中加Ci-Ce 的低分子醇、Cz-Ce的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Ces的低分子離、Cz-Cs低分子醋中的 的一种或几种，放置，冷却，使结晶充分析出，过滤，用冷的Ci-Ce的低分子醇、Cz-Cs的低分子 離中的一种或几种洗涂固体，过滤，得固体，将所得固体用水与Ci-Ce的低分子醇、C2Ce的低 分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Cs的低分子離、Cz-Cs低分子醋中的一种或几种，进行一次或多 次重结晶，过滤，洗涂，干燥，得本专利技术的异哇晰类化合物一盐酸右异可利定结晶水合物。 在本专利技术的制备过程中，特别在溶解与结晶过程中，水与有机溶剂Ci-Ce的低分子 醇、Cz0；的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Cs的低分子離、Cz-Cs低分子醋中的一种或几种 的体积比例通常在1 ;9W内，即；使用100mL溶剂，水一般不超过10ml。 本专利技术产物的结晶或重结晶溶剂优选自；水与甲醇、己醇、异丙醇、己腊、己離、异 丙離、丙丽、异己丽、己酸己醋中的一种或几种。本专利技术中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为Ci-Ce(即；1-6个碳原子的醇）， 如甲醇、己醇、异丙醇、了醇等；2-6个碳原子的低级腊的碳原子数定义为Cz-Ce,如己腊、丙 腊等；3-8个碳原子的丽的低分子丽定义为Cs-Cs,包括丙丽、了丽、戊丽、己丽、异己丽等； 2-8个碳原子的低级離或低分子離定义为Cz-Cs,如己離、异丙離、了離等；2-8个碳原子的低 分子醋定义为Cz-Cs,如己酸己醋，己酸丙醋，己酸了醋等；关于任何一类描述为"低分子"、 "低级"化合物的碳原子数本文档来自技高网...

【技术保护点】
异喹啉类化合物，其特征在于：异喹啉类化合物为盐酸右异可利定结晶水合物，其分子式为C20H23NO4·HCl·n H2O，其中n＝0.5、0.75、1.0。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东;44