四氢异喹啉类化合物中间体、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供一种四氢异喹啉类化合物，该四氢异喹啉类化合物具有如下结构通式I：                                               。本发明专利技术还提供上述四氢异喹啉类化合物作为制备四氢异喹啉生物碱的天然药物的中间体的应用。本发明专利技术还进一步提供上述四氢异喹啉类化合物的制备方法，其以卤代芳香化合物为起始原料，经过亲核取代，加成、羟基消除和保护基脱除反应，从而制得具有手性胺的四氢异喹啉类化合物。

【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法
本专利技术涉及一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法。
技术介绍
四氢异喹啉类生物碱naphthyridinomycin(NDM)是一类具有独特的化学结构和良好的抗肿瘤活性的有机分子，广泛分布于自然界中，比如在木兰科、樟科、罂粟科等多类植物。首例四氢异喹啉类生物碱是由加拿大科学家Kluepfel等在1974年从土壤来源的葡萄牙链霉菌StreptomyceslusitanusAYB-1206中分离得到的。然随着对植物本身化学成分研究的不断深入，越来越多新的四氢异喹啉类天然产物被提取出来，由于该类天然产物具有化学结构独特、含量低以及生物活性显著等特点，人们开始将目光投向有关这类化合物共有的核心结构四氢异喹啉环的前体来源和前体的生物合成途径,以及四氢异喹啉环独特的形成机制。因此，四氢异喹啉类化合物中间体将是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉。目前，现有四氢异喹啉类化合物中间体的合成以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过氧化、烃化、甲酰化、还原胺化、甲基化、环合、脱羟基和氧化反应制得中间体异喹啉亚胺季铵盐。随后以2,3-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经环合反应和溴代反应制得另一中间体3-溴-6,7-二甲氧基苯肽。最后异喹啉亚季铵盐与3-溴-6,7-二甲氧基苯肽经还原偶联得到天然异喹啉生物碱noscapine，此方法总收率为0.5％。然，这种制备四氢异喹啉类化合物中间体的方法，其反应步骤繁多复杂，总产率低，且制备该四氢异喹啉类化合物中间体的原料来源受限制及价格昂贵。
技术实现思路
鉴于以上内容，有必要提供一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法。该四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其反应步骤简单，产率高，且反应原料简单易得。一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将原料化合物1经亲核取代反应，得到化合物2，其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基。(2)该化合物2经加成反应，得到化合物3，其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基。(3)该化合物3经羟基消除反应，得到化合物4，其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基。(4)该化合物4经保护基脱除反应，得到四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I：其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基。该原料化合物1为卤代芳香化合物，该卤代芳香化合物选自3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一者。该亲核取代反应所用的亲核试剂选自正丁基锂、甲基锂、苯基锂中的至少一者。所述加成反应是将该化合物2与D-环状醛反应，得到化合物3。该D-环状醛为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。该羟基消除反应是将该化合物3与N,N’-硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，三正丁基锡氢，偶氮二异丁腈反应，得到化合物4。该保护基脱除反应包括如下步骤：该化合物4与三氟乙酸、三乙基硅烷，三乙胺，二氯化钯反应，随后通入氢气继续反应，得到具有化学通式I的四氢异喹啉类化合物中间体。上述四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，还包括制备D-环状醛，其包括如下步骤：(1)将原料化合物5经保护基添加反应，得到化合物6；(2)将化合物6经成环反应，得到化合物7，该保护基添加反应包括如下步骤：将该D-丝氨酸与甲醇，二氯亚砜反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐；该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧基碳酰氯在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6，该化合物6为N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯。该缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一者。该成环反应包括如下步骤：将该化合物6与甲苯，对甲苯磺酸，2,2-二甲氧基丙烷进行回流反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯；该环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯与硼氢化钠反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇；将该环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇与草酰氯，二氯甲烷，二甲基亚砜，二异丙基乙胺反应，得到化合物7，该化合物7为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体，其与抗肿瘤活性的天然药物的部分结构相似，可用于制备具有广泛医用的产物。因此，应用该四氢异喹啉类化合物中间体制备新药物，其生物利用度高。本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其制备方法简单，原料低廉，适用于大规模生产。附图说明图1是本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体的1HNMR图。图2是本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体的13CNMR图。具体实施方式如用于本文的，术语“室温”具有其本领域公知的一般含义，描述室内温度为25℃±5℃摄氏度。本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I:在上述结构通式中，R1例如是氢，苄基或烷基；R2例如是氢或烷基。可以理解的，本文出现的R1均为氢，苄基或烷基，R2均为氢或烷基。术语“烷基”具有本领域公知的一般含义，并且其通常包括但不限于：甲基、乙基、丙基、叔丁基。优选的，在该结构通式中，R1为氢，R2为甲基，该四氢异喹啉类化合物中间体例如是(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚。可以理解的，该四氢异喹啉类化合物中间体还可以是下列形式的化合物：(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-3-甲基-邻苯二酚、(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1-苄氧基-3-甲基酚、(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1-苄氧基-3-甲基酚、(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1-甲氧基-2-甲氧基-3-甲基酚或(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1，2-二甲氧基-3-甲基苯。本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体作为制备抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的天然药物的中间体的应用。本领域技术人员能够理解的该四氢异喹啉生物碱的天然药物的制备方法为本领域技术人员熟知的方法。可以理解的，该抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的天然药物例如是番红菌素(Safracin，SAC)、番红霉素(Saframycins,SFMs)、奎诺卡星(Quinocarcin，QNC)、萘啶霉素(Naphthyridinomycin，NDM)、Cyanocyclines或Aclindomycins。本专利技术的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其包括如下步骤：以卤代芳香化合物为起始原料，经过亲核取代，加成、羟基消除和保护基脱除反应，得到具有手性胺的的四氢异喹啉类化合物中间体，制备过程如下。该四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，具体包括如下步骤。A.制备D-环状醛。该D-环状醛的制备过程如下。(a)制备N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯(N-Cbz-D-丝氨酸甲酯)。将原料化合物5与甲醇(CH3OH)，二氯亚砜(SOCl2)反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐。在本实施例中，该原料化合物5为D-丝氨酸，其结构式如下:进一步地，该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与氯甲酸苄酯(CbzCl)在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6。在本实施例中，该化合物6为N-Cbz-D-丝氨酸甲酯，其结构式如下:该缚酸剂选自氢氧化钠(NaOH)、碳酸钠(NaCO3)、碳酸钾(K2CO3)或碳酸氢钠(NaHCO3)中的至少一者。优选的，该缚酸剂为碳酸钾。该D-丝氨酸甲酯盐酸盐所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四氢异喹啉类化合物，其具有如下结构通式I：其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基。

【技术特征摘要】
1.一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将原料化合物1与亲核试剂在四氢呋喃溶剂中经亲核取代反应，得到化合物2，其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基；(2)将化合物2与D-环状醛在四氢呋喃溶剂中经加成反应，得到化合物3，其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基；(3)将化合物3与N,N’-硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶、三正丁基锡氢和偶氮二异丁腈在甲苯溶剂中经羟基消除反应，得到化合物4，其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基；(4)将化合物4先与三氟乙酸反应，反应所得产物再与三乙基硅烷，三乙胺，二氯化钯反应，随后加入盐酸及催化剂，通入氢气反应，得到四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I：其中，R1选自氢，苄基或烷基；R2选自氢或烷基。2.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其特征在于：该原料化合物1为卤代芳香化合物，该卤代芳香化合物选自3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一者。3.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：史雷，苟宝权，夏吾炯，
申请(专利权)人：深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44