β-咔啉,二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用技术

本发明专利技术涉及β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(I)及其制备方法和在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用，式中各基团的意义见说明书。本发明专利技术的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物表现出特别优异的抗植物病毒活性，还具有杀菌活性和杀虫活性。

【技术实现步骤摘要】
β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用
本专利技术涉及β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用，属农药

技术介绍
β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉的骨架结构广泛存在于天然产物和药物分子中。Harmine和四氢Harmine分属于β-咔啉和四氢β-咔啉生物碱，它们是骆驼蓬生物碱(harmalaalkaloids)的代表性化合物。Harmine最早是从骆驼蓬(P.harmalaL.)中分离得到的，该生物碱对白血病细胞株HL60和K562表现出细胞毒性。四氢Harmine是从金虎尾科植物Banisteriopsiscaapi中分离到的具有荧光的分子，该化合物对五羟色胺的再摄取具有弱的抑制作用。Harmaline是中枢神经系统的激动剂和单胺氧化酶(MAO-A)可逆的抑制剂。目前，对于β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉及其类似物的研究主要集中在抗肿瘤，杀人体寄生虫和单胺氧化酶抑制剂方面的研究。但是，据我们所知，对于β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉及其类似物的抗植物病毒活性没有文献报道，其杀菌活性和杀虫活性的报道较少。在杀菌活性方面：2007年甘肃农业大学的符海波等研究了骆驼蓬在不同溶剂中的提取液对番茄灰霉菌、黄瓜枯萎菌、番茄早疫菌、黄瓜黑星菌等4种病原菌的孢子萌发均有一定的抑制作用，其EC50分别为0.060、0.199、0.105、0.223g／mL(符海波，丁德芳，赵红梅，杨顺义，草原与草坪，2008，1，44-48.)；2007年复旦大学的闻韧等报道了具有1-(3-吲哚基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉结构的衍生，并对该类衍生物进行了体外抗稻瘟霉菌活性的研究(CNl01020688)；2011年华南农业大学的张耀谋等报道了具有β-咔啉-3-肟酯结构的化合物，同时研究了该类化合物对香蕉炭疽、芒果炭疽和番茄晚疫的抑菌活性(卢少莹，张耀谋，合成化学，2011，19(6)，769-772.)；2012年该课题组又报道了具有1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基双酰肼结构的化合物，但是，化合物数量较少且仅测试了对水稻纹枯菌的抑菌活性(蔡瑛，黄剑锋，张美丹，曾勇，张耀谋，合成化学，2012，20(6)，736-739.)。在杀虫活性方面：2005年北京农学院的赵晓萌等报道了骆驼蓬生长期地上部分的乙醇提取物，氯仿提取物及水提取物对桃蚜、月季长管蚜和朱砂叶螨的触杀活性，结果是在10mg／mL的浓度下对叶螨的触杀活性均在95％以上，在10mg／mL的浓度下对两种蚜虫触杀活性在70％以上(赵晓萌，曾召海，中国农学通报，2005，21(4)，278-279.)；2010年华南农业大学的钟国华等报道了1，3-二取代的β-咔啉和四氢-β-咔啉衍生对尖音库蚊幼虫和萝卜蚜的杀虫活性，其中，具有1-苯基取代的β-咔啉和四氢-β-咔啉-3-甲酯结构的化合物对尖音库蚊幼虫的LC50分别为20.82mg/L和23.98mg／L，对萝卜蚜的LC50分别为53.16mg／L和68.05mg／L(Zeng，Y.；Zhang，Y.M.；Weng，Q.F.；Hu，M.Y.；ZhongG.H.Molecules2010，15，7775-7791.)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。本专利的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物表现出很好的抗植物病毒活性，还具有杀菌活性和杀虫活性。本专利技术的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：本专利技术所述的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(I)是具有如下四种通式(Ia，Ib，Ic，Id)所示结构的化合物：本专利技术的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(I)还包括如下所示结构的天然化合物：本专利技术的二氢-β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线一)：首先在吲哚3-位引入醛基得到化合物1，1再与硝基甲烷和乙酸铵反应得到中间体2，经过一步还原得到色胺3，然后再经过酰化和环化得到二氢-β-咔啉生物碱Harmalan。路线一：本专利技术的β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线二)：首先色胺3在硫酸的催化条件下与乙醛水溶液反应得四氢-β-咔啉生物碱Tetrahydroharmane，然后该化合物经过一步脱氢氧化得β-咔啉生物碱Harmane。路线二：本专利技术的四氢-β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线三)：首先Harmine与苄溴反应得季铵盐4，然后经过还原得化合物5，最后经钯炭催化氢化得四氢-β-咔啉生物碱Tetrahydroharmine。路线三：本专利技术的β-咔啉生物碱可以按如下方法制备(路线四)：Harmine酸性条件下脱甲基得β-咔啉生物碱Harmol。路线四：本专利技术的β-咔啉生物碱衍生物(Ia)可以按如下方法制备(路线五)：Harmane在酸性条件下与溴代琥珀酰亚胺反应得化合物Ia-1和Ia-2，酸性条件下与硝酸钠反应得苯环上硝基取代的化合物Ia-3和Ia-4。路线五：本专利技术的β-咔啉生物碱衍生物(I)可以按如下方法制备(路线六)：Harmol与异氰酸酯反应得化合物Ia-5，Harmol与酰氯反应得化合物Ia-6-Ia-8。Harmol在缩合剂的作用下与氨基酸反应得化合物Ia-9。路线六：本专利技术的β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ia和Ib)可以按如下方法制备(路线七)：首先，L-色氨酸与乙醛水溶液反应得环化产物Ib-1，然后经过一步酯化得化合物Ib-13。化合物Ib-13经过脱氢氧化得化合物Ia-10。化合物Ia-10碱性条件下水解得化合物Ia-11，化合物Ia-10经过四氢铝锂还原得化合物Ia-12，该化合物经过氧化得醛Ia-13。化合物Ia-13与丙二酸反应得丙烯酸Ia-14，用同样的路线可以合成化合物Ia-15-1a-16。路线七：本专利技术的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线八)：L／D-色氨酸在酸性或碱性条件下与脂肪醛或芳香醛经过Pictet-spengler反应得到酸Ib-1-Ib-6，然后再经过酯化得到酯Ib-7-Ib-12。路线八：本专利技术的二氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线九)：L-色氨酸与乙醇反应得乙酯6，6经过酰化后再与三氯氧磷反应得二氢-β-咔啉生物碱衍生物Ib-14。路线九：本专利技术的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线十)：甲酯Ib-7与水合肼(80％)反应得化合物Ib-15，化合物Ib-7与胺反应得到酰胺Ib-16和Ib-18。路线十：本专利技术的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ib)可以按如下方法制备(路线十一)：酸Ib-1在缩合试剂的作用下与胺反应得酰胺Ib-17，Ib-19-Ib-20。路线十一：本专利技术的四氢-β-咔啉生物碱衍生物(Ic)可以按如下方法制备(路线十二)：酰肼化合物Ib-15与脂肪醛或芳香醛反应得到相应的酰腙类化合物Ic-1-Ic-29。路线十二本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式(I)所示结构的β‑咔啉，二氢‑β‑咔啉和四氢‑β‑咔啉生物碱衍生物其中，R代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个硝基、一个至四个氰基、一个至四个1‑6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至两个OCH2O、一个至两个OCH2CH2O、一个至四个0‑10碳胺基、一个至四个1‑6碳烷羰基、一个至四个1‑10碳烷氧羰基、一个至四个1‑10碳烷胺羰基、一个至四个1‑6碳烷氧羰氧基、一个至四个1‑6碳烷胺羰氧基、一个至四个1‑10碳α‑胺基烷羰氧基；R1分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1‑10碳烃基、1‑6碳烷氧基、1‑4碳烷基羰氧基、1‑4碳烷氧基羰氧基、1‑10碳含氮杂环、1‑10碳含氧杂环、1‑10碳含硫杂环，以及上述化合物的立体异构体；R2分别代表氢、羟基、1‑6碳烷氧基、氨基、1‑10碳胺基、卤素原子、氰基、醛基、1‑6碳烷羰基、1‑10碳烷氧羰基、1‑10碳烷胺羰基、1‑6碳烷氧羰氧基、1‑6碳烷胺羰氧基；其特征在于优选通式Ic所示的化合物：其中，R4和R5分别代表氢、1‑10碳烃基、1‑10碳含氮杂环、1‑10碳含氧杂环、1‑10碳含硫杂环；R4和R5为1‑10碳脂肪环、1‑10碳不饱和碳环、1‑10碳含氮杂环、1‑10碳含氧杂环、1‑10碳含硫杂环。...

【技术特征摘要】
1.如下通式(I)所示结构的β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物其中，R代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个硝基、一个至四个氰基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至两个-OCH2O-、一个至两个-OCH2CH2O-、一个至四个1-6碳烷羰基、一个至四个1-10碳烷氧羰基、一个至四个1-10碳烷胺羰基、一个至四个1-6碳烷氧羰氧基、一个至四个1-6碳烷胺羰氧基、一个至四个1-10碳α-胺基烷羰氧基；R1分别代表羟基、卤素原子、氰基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷基羰氧基、1-4碳烷氧基羰氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；R2分别代表羟基、1-6碳烷氧基、卤素原子、氰基、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳烷胺羰基、1-6碳烷氧羰氧基、1-6碳烷胺羰氧基；以及上述化合物的立体异构体；以上化合物不包括1-甲基-β-咔啉-3-甲酸甲酯、1-甲基-β-咔啉-3-甲醛、(1S，3S)-1-乙基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸乙酯。2.如下通式(Ic)、(Id)所示结构的四氢-β-咔啉生物碱衍生物其中，R4和R5分别代表氢、1-10碳烃基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；R4和R5为1-10碳脂肪环、1-10碳不饱和碳环、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；R6分别代表氢、羟基、氨基、1-10碳烃基、1-6碳烷氧基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环。3.β-咔啉，二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物，其特征在于所述化合物是：(E)-3-(1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-14)；(E)-3-(1-(噻吩-2)-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-15)；(E)-3-(1-(吡啶-3)-吡啶并[3，4-b]吲哚-3)-丙烯酸(Ia-16)；(1S，3S)-N-丁基-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-16)；(1S，3S)-N-环己基-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-17)；(1S，3S)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-18)；(1S，3S)-N-(二甲氨基甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-19)；(1S，3S)-N-((四氢呋喃-2)-甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰胺(Ib-20)；(1S，3S)-N′-苯亚甲基-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-1)；(1S，3S)-N′-(4-叔丁基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-2)；(1S，3S)-N′-(4-二甲氨基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-3)；(1S，3S)-N′-(4-硝基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-4)；(1S，3S)-N′-(4-氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-5)；(1S，3S)-N′-(2，4-二氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-6)；(1S，3S)-N′-(3，4-二氯苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-7)；(1S，3S)-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-8)；(1S，3S)-N′-(3-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-9)；(1S，3S)-N′-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-10)；(1S，3S)-N′-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-11)；(1S，3S)-N′-((苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5)-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-12)；(1S，3S)-N′-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-亚甲基)-1-甲基)-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-13)；(1S，3S)-N′-(6-羟基萘-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-14)；(1S，3S)-N′-(吡啶-4-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-15)；(1S，3S)-N′-(吡啶-3-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-16)；(1S，3S)-N′-(吡啶-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-17)；(1S，3S)-N′-(呋喃-2-亚甲基)-1-甲基-2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酰肼(Ic-18)；(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，宋红健，刘永贤，刘玉秀，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12