一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式I中， R为二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或取代哌嗪基。本发明专利技术的一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物，实现了在优势药效团骨架—环丙氟萘啶酮羧酸与有效取代基7-氨基间插入功能三唑杂环，从而提高了新化合物的抗耐药活性，可以作为新的抗菌活性物质开发全新结构的抗感染类药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于创新药物合成领域，具体涉及一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物，同时还涉及1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物的制备方法，以及其在抗感染药物中的应用。
技术介绍
氟喹诺酮作为临床广泛使用的广谱、高效、低毒抗感染药物而备受关注。然而，由于目前细菌耐药的日益严重，如何克服细菌耐药性已成为抗感染药物治疗领域亟待解决的社会公共健康安全问题。虽然解决细菌耐药的策略有多种选择，但有效而经济的途径是基于现有药物的结构特征进行结构优化，不断促进新药的产生。氟喹诺酮抗菌活性的构-效关系研究表明：除C-3位羧基和C-4羰基是抗菌活性所必需的活性药效团外，C-7位取代基，尤其是引入C-7哌嗪基对扩大其抗菌谱、提高抗菌活性和改善药代动力学等均有较大影响。为此,目前临床氟喹诺酮药物分子的C-7位多有哌嗪取代基。同时，为发现新的抗菌活性氟喹诺酮化合物，许多研究多集中于哌嗪N-取代基的变化，而在哌嗪基与喹啉环骨架间插入连接链的变化甚少。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物，同时提供1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物的制备方法和应用。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：式(I)式(I)中，R为二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或取代哌嗪基。该类化合物具体为以下结构的化合物：本专利技术的1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物的制备方法，以商业供应吉米沙星的前体羧酸—式(II)所示的氟氯萘啶酮羧酸为原料制备而成，式(II)具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的氟氯萘啶酮羧酸与叠氮化钠发生取代反应制得式(III)所示1-环丙基-6-氟-7-叠氮基-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸；式(III)2)将式(III)所示的化合物与溴代丙炔通过点击化学反应得式(IV)所示的1-环丙基-6-氟-7-(4-溴甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸；式(IV)3)将式(IV)所示溴甲基三唑化合物与胺供体RH发生Br的亲核取代反应，待反应完全后经后处理得如式(I)所示目标化合物。式(I)所述式(II)所示的1-环丙基-6-氟-7-氯-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸与叠氮化钠的摩尔比为1:1.0～1.5。所述式(III)所示的1-环丙基-6-氟-7-叠氮基-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸与溴代丙炔的摩尔比为1:1.0～1.2。所述式(IV)所示的1-环丙基-6-氟-7-(4-溴甲基-[1,3,4]三唑-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸与胺供体RH的摩尔比为1:1.0～3.0。所述的1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物在制备抗感染药物中的应用。所述抗感染药物用于治疗由埃希氏阴性大肠杆菌、革兰氏金葡球菌、多药耐药大肠杆菌及耐甲氧西林金葡球菌所引起的感染疾病。本专利技术的1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物基于药效团的拼合原理，将优势药效团骨架氟萘啶酮羧酸与有效取代基C-7氨基间插入功能三唑杂环，与临床应用的氟喹酮类药物环丙沙星(V)的结构相比较，通过C-7取代基结构的改变，克服了氟喹诺酮药物的耐药性，可作为全新结构的氟喹诺酮抗感染药物开发。式(V)环丙沙星具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。本专利技术的1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物的制备方法，以商业供应吉米沙星的前体羧酸—式(II)所示的氟氯萘啶酮羧酸为原料制备而成，式(II)具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的氟氯萘啶酮羧酸与叠氮化钠发生取代反应制得式(III)所示1-环丙基-6-氟-7-叠氮基-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸；式(III)具体制作步骤为：化合物(II)(10.0g,35.0mmol)和叠氮化钠(2.8g,43.0mmol)溶解于DMSO(50mL)中，常温搅拌反应24h。反应混合物慢慢倒入冰-水混合物(200mL)中，用浓盐酸调pH到7.0。滤集产生的固体，用水洗涤，真空干燥。粗品用乙醇-DMF(V/V＝5:1)混合溶剂重结晶，得黄色固体(III)，收率86％,mp 216-218℃(dec.)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.56(brs,1H,COOH),8.87(s,1H,2-H),8.13(d,J＝13.2Hz,1H,5-H),3.66～3.57(m,1H,1′-H),1.34～1.26(m,4H,2′-和3′-H)；MS(m/z):Calcd.for C12H8FN5O3:289.23[M]+；Found:290[M+H]+。2)将式(III)所示的化合物与溴代丙炔通过点击化学(click chemistry)反应得式(IV)所示的1-环丙基-6-氟-7-(4-溴甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸。式(IV)具体制作步骤为：在500mL的三口反应瓶中加入正丁醇(150mL)和水(50mL)，搅拌下依次加入式(III)所示的化合物(10.0g,34.6mmol)、五水硫酸铜(2.0g,8.0mmol)和维生素C钠盐(1.6g,8.0mmol)后，慢慢滴加溴代丙炔(4.2g,35.0mmol)与二氯甲烷(50mL)的混合物，并在50℃搅拌反应至完全(TLC检测，展开剂V(CHCl3):V(MeOH)＝5:1)。冷却室温，加水(10mL)、搅拌、静置分层。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得黄色固体(IV)，收率76％，mp 237-239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.54(brs,1H,COOH),8.86(s,1H,2-H),8.07(d,J＝13.2Hz,1H,5-H),7.86(s,1H,5″-H),4.84(s,2H,BrCH2),3.68～3.61(m,1H,1′-H),1.31～1.24(m,4H,2′-和3′-H)；MS(m/z):Calcd.for C15H11BrFN5O3:408.19[M]+；Found:408和410[M+H]+for 79Br和81Br；Anal.Calcd for C15H11BrFN5O3:C 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑环丙基‑7‑氨甲基三唑‑氟萘啶酮羧酸类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：式(I)中，R为二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或取代哌嗪基。

【技术特征摘要】
1.一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的
结构通式：
式(I)中，R为二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或取代哌嗪
基。
2.根据权利要求1所述的1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物，其特征在于，具
体为以下结构的化合物：
3.一种权利要求1或2所述的1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物的制备方法，
其特征在于，具体制备步骤包括：
(1)以式(II)所示的1-环丙基-6-氟-7-氯-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸为原料，与叠氮化钠进
行取代反应得式(III)所示的1-环丙基-6-氟-7-叠氮基-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸；
(2)将式(III)所示的化合物与溴代丙炔通过点击化学反应，反应结束后，经后处理可得
式(IV)所示的1-环丙基-6-氟-7-(4-溴甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸；然
后式(IV)化合物与胺供体RH发生取代反应，经后处理可得式(I)所示的1-环丙基-7-氨
甲基三唑-氟萘啶酮羧酸类衍生物；
4.根据权利要求3所述的1-环丙基-7-氨甲基三唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫强，吴书敏，王蕊，倪礼礼，杨彤，胡国强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41