作为Janus激酶抑制剂的新的氨基-咪唑并吡啶衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；其中R1是C1‑烷基，R2是C1‑烷基，R3是C2‑烷基，R4是氢，R5是氢。本发明专利技术进一步涉及所述化合物用于疗法中、包含所述化合物的药物组合物、用于治疗自身免疫疾病的所述化合物及用于制备所述化合物的中间体。

New Amino-Imidazopyridine Derivatives as Janus Kinase Inhibitors and Their Medical Applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Janus激酶抑制剂的新的氨基-咪唑并吡啶衍生物及其医药用途
本专利技术涉及为Janus激酶抑制剂的化合物及其衍生物、用于制备所述化合物的中间体、用于治疗的所述化合物及包含所述化合物的药物组合物。【专利技术背景】本专利技术涉及为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新化合物，所述蛋白酪氨酸激酶例如为Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)且特别是Janus激酶1(JAK1)。蛋白酪氨酸激酶是催化三磷酸腺苷的末端磷酸转移至蛋白质底物中的酪氨酸残基的酶家族。蛋白质底物上的酪氨酸残基的磷酸化导致调节众多过程的细胞内信号的转导，所述过程例如为细胞生长分化及活化、代谢、造血、宿主防御及免疫调节。由于在多种炎性疾患及其他免疫系统病症(例如自身免疫疾病)中的分子机制的阐明，强调了所述细胞内信号通路的关键作用，所以调节蛋白酪氨酸激酶的活性似乎是管控炎性疾病的有吸引力的途径。已鉴别大量蛋白酪氨酸激酶，其可以是受体蛋白酪氨酸激酶(例如胰岛素受体)或非受体蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3及TYK2选择性地与多种细胞因子受体链的胞质结构域缔合，且在组织稳态的细胞因子依赖性调节、先天免疫的启动、成形适应性免疫反应及炎性过程中具有至关重要的作用。其在响应其经由通过刺激细胞因子受体的酪氨酸磷酸化的活化进行的信号转导中甚为关键。(1)SchindlerC.等人，JAK-STATsignaling:frominterferonstocytokines.J.Biol.Chem2007；282(28):20059；(2)O’SheaJ.J.TargetingtheJak/STATpathwayforimmunosuppression；Ann.Rheum.Dis.2004；63Suppl2:ii67；(3)SchindlerC.Seriesintroduction.JAK-STATsignalinginhumandisease；J.Clin.Invest.2002；109(9):1133)；(4)O’Shea等人，Cell，第109卷，S121-S131,2002；(5)SchwartzD.M.等人，Nat.Rev.Rheumatol.,2016；12(1):25-36；(6)O’Shea等人，New.Eng.J.Med.2013；368(2):161-170。尽管JAK1、JAK2及TYK2遍在表达，但JAK3主要在造血细胞中表达。JAK1在介导生物反应方面发挥关键作用，且JAK1广泛表达并与几种主要细胞因子受体家族缔合。其通过IL-2受体γ亚基家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R及IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族及包括IL-10受体家族以及I型及II型IFN受体家族的II类细胞因子受体的成员参与信号传导。JAK2通过几种单链受体(包括Epo-R、GHR、PRL-R)、IL-3受体家族、gp130受体家族、IL-12受体家族(IL-12及IL-23)及一些II类受体细胞因子家族涉及信号传导。因此，JAK2在转导针对Epo、IL-3、GM-CSF、IL-5及IFNγ的信号方面发挥关键作用。JAK2敲除小鼠展现胚胎致死表型。JAK3通过采用I型细胞因子受体家族(亦称为IL-2受体家族)(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21)的共同γ链的受体参与信号转导。XSCID患者群体经鉴别具有降低的JAK3蛋白水平或具有共同γ链的遗传缺陷，此表明免疫抑制应由阻断经JAK3路径的信号传导引起。动物研究已表明，JAK3不仅在B及T淋巴球成熟中发挥关键作用，而且JAK3对于维持T细胞功是在组成上必需的。可证实，通过此新机制调节免疫活性在T细胞增殖病症(例如免疫系统疾病、特别是自身免疫疾病)的治疗中有用。TYK2涉及I型干扰素IL-6、IL-10、IL-12及IL-23信号传导。已阐述患有TYK2缺失的人类患者且此患者患有原发性免疫缺陷病症，其特征为具有许多由病毒、细菌及真菌所致的伺机性感染的高IgE类综合征。由于已发现IL-23在许多慢性炎性疾患中发挥重要作用，所以可设想TYK2抑制剂在治疗受IL-23影响的疾病方面极为有效。贫血及嗜中性白血球减少症可能分别与EPO及GM-CSF的抑制有关，因为该两种细胞因子的生物效应显然仅取决于JAK2活化。类似地，IL-12及IL-23参与针对病毒、细菌及真菌的先天性及适应性免疫防御。由于所述细胞因子在其信号传导级联中结合至募集JAK2及TYK2的受体，所以可设想选择性JAK1抑制剂将不影响它们的生物活性且因此与抑制JAK1、JAK2、JAK3及TYK2的化合物相比具有较安全的性质。JAK的活化导致STAT分子的活化且因此导致JAK/STAT信号通路的引发，此被磷酸化事件高度调节。认为STAT分子的活化是JAK活性的有效药效学标记，且特定JAK分子的活性可通过优先募集的活性STAT分子的水平来评价。具体而言，由免疫细胞表达的IL-4受体是由两个不同链配体高亲和性及信号转导分子IL-4Ra及共同γ链构成，其在配体结合时分别活化JAK1及JAK3，这导致STAT6的募集及活化。类似地，IL-6受体是由IL-6高亲和性受体链(IL-6Ra)及JAK1优先缔合的信号转导分子醣蛋白130(gp130)链形成的异二聚体受体。gp130链在配体结合时活化JAK1及STAT3信号通路。因此，为研究JAK1的活性，可在免疫细胞中在分别利用IL-4或IL-6刺激后评价活性STAT6或STAT3的水平。此外，促红细胞生成素的受体(EPOR)是由两个相同受体链构成的同二聚体受体。因此，EPOR链是高亲和性配体结合及信号转导分子链二者，且在配体结合时仅活化缔合的JAK2分子，从而导致STAT5的募集及活化。GM-CSF的受体是由GM-CSF高亲和性受体链(GM-CSFRα)及JAK2特异性缔合的信号转导分子链(GM-CSFRβ)构成的异二聚体受体。在配体结合时，α受体链与β受体链的缔合导致JAK2及STAT5信号通路的活化。因此，为研究JAK2的活性，可在利用GM-CSF或促红细胞生成素(EPO)刺激后在免疫细胞中评价活性STAT5的水平。Janus激酶的抑制剂预期在所述激酶参与其中的炎性及非感染性自身免疫疾病的治疗中显示效用。近来，已推出泛-JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)及鲁索替尼(ruxolitinib)分别用于治疗类风湿性关节炎及骨髓纤维化。JAK1抑制剂PF-04965842目前处于用于治疗异位性皮炎的III期临床试验中；JAK1抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)已经推出用于治疗类风湿性关节炎，并处于用于治疗异位性皮炎的III期试验中；且JAK1抑制剂乌帕替尼(upadacitinib)目前处于用于治疗类风湿性关节炎及银屑病关节炎的III期临床试验中，并处于用于治疗异位性皮炎、克罗恩病(Crohn’sdisease)及溃疡性结肠炎的II期试验中。因此，JAK抑制剂此外可用于治疗与Janus激酶的活性有关的疾病，所述疾病包括例如皮肤病，如银屑病、异位性皮炎、硬皮病、酒渣鼻、皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.11 EP 17151020.91.通式(I)化合物，其中A表示C6-环烷基，其中所述C6-环烷基任选被一个或多个氘取代；R1表示C1-烷基，其中所述C1-烷基任选被一个或多个氘取代；R2表示C1-烷基，其中所述C1-烷基被选自R6的取代基取代；且其中所述C1-烷基任选被一个或多个氘取代；R3表示C2-烷基，其中所述C2-烷基被选自R7的取代基取代，且其中所述C2-烷基任选被一个或多个氘取代；R4表示氢或氘；R5表示氢或氘；R6表示氰基；R7表示羟基；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)是通式(Ia)其中R1-R2、R4-R7是如权利要求1中所定义，且其中Ra、Rb、Rc及Rd各自独立地选自氢及氘。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(I)是通式(Ib)其中R1-R2、R4-R7、Ra、Rb、Rc及Rd是如权利要求1或2中所定义。4.根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其选自反式-2-[4-[2-[1-羟基乙基]-6-(甲基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]环己基]乙腈，反式-2-[4-[2-[(1S)-1-羟基乙基]-6-(甲基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]环己基]乙腈，反式-2-[4-[2-[(1R)-1-羟基乙基]-6-(甲基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]环己基]乙腈，反式-2-[4-[2-[(1R)-1-羟基乙基]-6-(三氘甲基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]环己基]乙腈，反式-2-[4-[2-[1,2,2,2-四氘-1-羟基乙基]-6-(甲基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]环己基]乙腈，顺式-2-[4-[2-[1-羟基乙基]-6-(甲基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]环己基]乙腈和...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·拉森，M·拉森，L·K·拉斯穆森，A·里岑，T·M·杜斯，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK