用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法技术

本发明专利技术涉及用于合成(3S，4S)‑4‑异丙基‑6，7‑二氢‑3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑5(4H)‑羧酸四氢呋喃‑3‑基酯及其可药用盐(例如甲磺酸盐)的改进方法。

Method for preparing (3S, 4S) -4-isopropyl-6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridine-5(4H) -tetrahydrofuran-3-carboxylate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的方法
本专利技术涉及用于合成(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯((3S，4S)-tetrahydrofuran-3-yl4-isopropyl-6，7-dihydro-3H-imidazo[4，5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate)及其可药用盐(例如甲磺酸盐)的改进方法。
技术介绍
用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的合成方法是已知的。该合成公开在WO2010/031789(其内容通过引用整体并入本文)中，其中(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯是实施例16。已知的合成路线总结在方案1中。方案1其中：NaOH是氢氧化钠；MeOH是甲醇；‘1MaqHCl’是1摩盐酸水溶液；‘.HCl’意指单盐酸盐；DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；DCM是二氯甲烷；NaH是氢化钠，并且THF是四氢呋喃。根据该已知方法，以小于1％的总产率以毫克量制备了(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其药用盐已在临床中显示出有希望的医疗用途(参见EU临床试验注册EudraCT号2013-001970-33)。因此，对适合于大规模制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的可靠且高产率的合成方法存在未满足的需求。(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯的甲磺酸盐由于其有利的性质(例如高稳定性和低吸湿性)而尤其受到关注。有利的性质在共同未决的申请PCT/GB2016/051119中描述(其内容通过引用整体并入本文)。因此，对适合于大规模制备特别是甲磺酸盐的可靠且高产率的合成方法也存在未满足的需求。专利技术详述经过大量的研究和实验，申请人已经提供了用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐(特别是甲磺酸盐)的改进方法。该新方法提供了具有出人意料的优点的各反应步骤，所述优点包括但不限于：高产物产率、高产物纯度、短反应时间、反应步骤具有降低的危害(例如降低的毒性和降低的火灾风险)。除了改进的反应步骤之外，申请人还提供了新的合成中间体化合物，其例如由于易于处理而易于分离。申请人还提供了新的纯化步骤，所述新的纯化步骤具有避免色谱法的优点。在第一方面，本专利技术提供了用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括将组胺(I)转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)的反应步骤：反应步骤包含异丁醛(或例如原位形成异丁醛的等同化合物)，并且其中将反应在50至100℃的温度下保持1至12小时的时间。短的反应时间导致出人意料地高的产率和纯度的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持的时间2至11小时。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持3至10小时的时间。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持4至9小时的时间。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持5至8小时的时间。在一个实施方案中，将反应在50至100℃的温度下保持5至7小时的时间。在一个实施方案中，反应在包含乙醇(例如基本上纯的乙醇)的溶剂中进行。有利地，与已知合成中使用的甲醇溶剂相比，乙醇具有降低的毒性，因此降低了反应步骤的危险性。在一个实施方案中，反应温度保持在60至80℃(例如约78℃)的温度。在一个实施方案中，反应在包含乙醇的溶剂中进行，并且反应温度保持在回流(即乙醇的沸腾温度)。在一个实施方案中，根据本专利技术第一方面的方法包括形成4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤，并且在一个优选的实施方案中，分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐。二盐酸盐可通过技术人员已知的任何方法(例如通过添加乙酰氯)形成。优选地，以95％或更高、例如98％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高的纯度分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐。优选地，以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的产率获得分离的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。不希望受理论束缚，据信二盐酸盐出人意料地易于处理，尤其是在与已知合成中使用的相应单盐酸盐相比时。据信这种易处理性有助于通过上述方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的高产率和纯度。同样，不希望受理论束缚，据信使用包含乙醇的溶剂(例如基本上纯的乙醇)提高了分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐的容易性，从而提高了产率和纯度。组胺起始物料可以是任何合适的形式，例如可从商业来源广泛获得的组胺二盐酸盐。在一个实施方案中，组胺(或其盐，例如二盐酸盐)在包含异丁醛(或其等同物)的反应混合物中转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶；反应混合物包含乙醇作为溶剂，其中将反应混合物加热至使乙醇回流的温度(即约78℃)，并在该温度下保持3至10小时(例如4至9小时)的时间，并且所得4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶作为盐酸盐分离。在第二方面，本专利技术提供了用于使用4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。在一个优选的实施方案中，4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐作为中间体分离。在一个优选的实施方案中，从4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的乙醇溶液中分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。与第二方面相关，本专利技术提供了4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。在一个优选的实施方案中，4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备(3S，4S)‑4‑异丙基‑6，7‑二氢‑3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑5(4H)‑羧酸四氢呋喃‑3‑基酯及其可药用盐的方法，其包括将组胺(I)转化为4‑异丙基‑4，5，6，7‑四氢‑3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶(II)的反应步骤：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.25 GB 1618029.11.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括将组胺(I)转化为4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)的反应步骤：所述反应步骤包含异丁醛，并且其中所述反应在50至100℃的温度下保持1至12小时的时间。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在50至100℃的温度下保持2至11小时、例如3至10小时、例如4至9小时、例如5至8小时、例如5至7小时的时间。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应步骤包含溶剂，并且所述溶剂包含乙醇。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中反应温度保持在60至80℃、例如约78℃的温度。5.根据权利要求3所述的方法，其中反应保持在使乙醇回流的温度。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其包括形成4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤。7.根据权利要求6所述的方法，其包括分离4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的二盐酸盐的另外的步骤。8.根据权利要求7所述的方法，其中以80％或更高、例如90％或更高、例如95％或更高的产率得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。9.根据权利要求7的方法，其中以95％或更高、例如98％或更高、例如99％或更高、例如99.5％或更高的纯度得到4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。10.由根据权利要求7所述的方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。11.由根据权利要求7所述的方法得到的4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐，其纯度为95％或更高，例如98％或更高，例如99％或更高，例如99.5％或更高。12.用于使用4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法。13.4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐在用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法中的用途。14.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使用偶联剂将4-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(II)与(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(III)偶联以形成(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(IV)的反应步骤：所述方法的特征在于所述偶联剂是碳酸N，N-二琥珀酰亚胺基酯。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应步骤包含溶剂，并且所述溶剂包含二氯甲烷。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述反应步骤包含三乙胺。17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中以70％或更高、例如75％或更高的产率得到(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。18.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中以80％或更高、例如85％或更高的纯度得到(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。19.由根据权利要求14至16中任一项所述的方法得到的(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯。20.用于制备(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯及其可药用盐的方法，其包括使(3S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(IV)与(R)-扁桃酸(V)接触的步骤：21.根据权利要求20所述的方法，其包括另外的结晶步骤以得到结晶(3S，4S)-4-异丙基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸四氢呋喃-3-基酯(R)-扁桃酸盐(VI)：22.根据权利要求21所述的方法，其中以20％或更高、例如25％或更高、例如30％或更高、例如35％或更高的产率得到所述(3S，4S)-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：安妮·霍根，奥洛夫·哈格伦德，李·帕蒂安，爱德华·萨沃里，迈克尔·希金博特姆，迈克尔·阿什伍德，
申请(专利权)人：博善人工智能剑桥有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB