流感病毒复制抑制剂制造技术

化合物(1)或其药学上可接受的盐的多晶型，其中表示为如下结构式的化合物(1)，是化合物(1)的HCl盐·1/2H2O的形式A、化合物(1)的HCl盐·3H2O的形式F、化合物(1)的HCl盐的形式D、化合物(1)的形式A和化合物(1)的甲苯磺酸盐的形式A。这类多晶型用于治疗生物样品或受试者中的流感、抑制其流感病毒复制或减少其流感病毒的量。

Influenza virus replication inhibitors

【技术实现步骤摘要】
流感病毒复制抑制剂本申请是申请日为2014年11月12日、申请号为201480071165.6(PCT/US2014/065114)、专利技术名称为“流感病毒复制抑制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本PCT申请要求2013年11月13日提交的美国临时申请No.61/903,572的权益。该对比文件以其完整的形式并入本文参考。
本专利技术涉及用于抑制患者的流感病毒复制、治疗或减轻患者的流感感染的严重性并且预防性预防或降低患者的流感感染的发病率的化合物和固体形式。
技术介绍
在季节性流行病中流感在全世界传播，导致每年数十万人死亡-在大流行病年为数百万人。例如，20世纪发生了3次流感大流行，致数千万人死亡，每次大流行均起因于在人类中新病毒株的出现。通常，这些新病毒株由现有流感病毒从其它动物物种向人类的传播引起。流感主要通过感染者咳嗽或打喷嚏时产生的载有病毒的大飞沫在人与人之间传播；然后这些大飞沫可停留在靠近(例如，约6英尺内)感染者的易感个体的上呼吸道的粘膜表面。传播也可通过与呼吸道分泌物的直接或间接接触而发生，例如触摸被流感病毒污染的表面，然后触摸眼睛、鼻子或嘴。成人可能能够在出现症状前1天或症状开始后约5天将流感传播给他人。小孩和免疫功能弱的人可能在症状发作后10天或以上具有传染性。流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，其包括5个属：A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、ISA病毒和托高土病毒(Thogotovirus)。A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种并且可接着引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型病毒是最具毒性的人类病原体并且会造成最严重的疾病。根据对这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行死亡数排序的已确认人类血清型为：H1N1(1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亚洲流感)、H3N2(1968年引起香港流感)、H5N1(2007-2008流感季的大流行威胁)、H7N7(具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2(在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒。B型流感几乎专感染人类并且与A型流感相比较不常见。其它已知易受B型流感感染的唯一动物是海豹。这种类型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突变并且因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常在早年获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突变足以使不可能持久免疫。这样降低了抗原变化率，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生B型流感大流行。C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其感染人类和猪并且可引起严重疾病和地方性流行病。然而，C型流感与其它类型流感相比较不常见并且通常似乎引起儿童的轻度疾病。A、B和C型流感病毒在结构上非常相似。病毒颗粒直径为80-120nm并且通常近似球体，尽管可能出现丝状形式。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的分段负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。HA和NA是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生抗体的抗原。根据对HA和NA的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础(参见上文)。由于丧失生产力和相关医疗流感会产生直接成本以及预防措施的间接成本。在美国，流感是造成每年超过100亿美元总成本的原因，而据估计未来的大流行病可引起数千亿美元的直接和间接成本。预防成本也很高。世界各国政府已花费了数十亿美元为可能的H5N1禽流感大流行做准备和计划，成本与购买药物和疫苗以及发展灾难演练和提高边境管制的策略相关。目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化学治疗或化学预防。常常向高危群体，例如儿童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心脏病的人推荐接种抗流感的流感疫苗。然而，可能经接种但仍得流感。每个季节重新配制一些特定流感株的疫苗，但不可能包括该季节世界上主动感染人的所有菌株。厂商用约6个月配制并生产处理季节性流行病所需的数百万份剂量；有时，新的或被忽视的菌株在这期间变得显著并感染人群，虽然这些人群已经接种疫苗(如2003-2004流感季H3N2Fujian流感)。也可能就在接种之前被感染并恰好感染假定疫苗预防的菌株，因为疫苗需要约数周才起效。另外，这些流感疫苗的功效可变。由于病毒的高突变率，特定流感疫苗通常赋予不超过几年的保护。由于病毒随时间快速变化，并且不同菌株成为优势，为某年配制的疫苗可能在下一年无效。同样，由于缺乏RNA校正读码酶，流感vRNA的RNA依赖性的RNA聚合酶大约每1万个核苷酸(这是流感vRNA的近似长度)产生一个核苷酸插入错误。因此，几乎每种新制流感病毒均为突变-抗原漂移。如果不止一个病毒系感染了单个细胞，则基因组分离为8个单独的vRNA片段使vRNA混合或重配。所产生的病毒遗传学上的快速变化产生抗原转变并且使病毒感染新宿主物种并迅速克服保护性免疫。抗病毒药物也可用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂尤其有效，但病毒可对标准抗病毒药物产生抗药性。可以制备这类活性剂，以便具有各种不同的化学形式，包括化学衍生物或盐，或具有不同的物理形式。例如。它们可以为无定形的，可以具有不同的多晶型物，或可以以不同的溶剂化或水化状态存在。通过改变形式，能够改变其物理特性。这类不同的形式具有不同的特性，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定显示出改善的特性的改进形式，例如增加的水溶性和稳定性、更好的药物制剂加工性或制备行性和口服施用的组合物的生物利用度增加。所讨论的这类改进的特性可以以有益于特定治疗作用的方式改变。抗病毒剂的形式的变化可以是许多方式之一，其中调节这类抗病毒剂的物理特性在治疗流感中更有用。
技术实现思路
本专利技术一般性涉及化合物(1)或其药学上可接受的盐的多晶型、其药学上可接受的制剂、制备这类化合物的多晶型的方法和这类多晶型在抑制流感病毒复制、减少流感病毒的量和治疗流感中的用途。在一个实施方案中，本专利技术涉及化合物(1)或其药学上可接受的盐的多晶型，其中化合物(1)表示为如下结构式：且其中该多晶型选自：化合物(1)的HCl盐·1/2H2O的形式A；化合物(1)的HCl盐·3H2O的形式F；化合物(1)的HCl盐的形式D；化合物(1)的A；和化合物(1)的甲苯磺酸盐的形式A。在另一个实施方案中，本专利技术涉及药学上可接受的制剂，其包含本文公开的化合物(1)的多晶型或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个实施方案中，本专利技术涉及抑制体外生物样品或受试者中的流感病毒复制的方法。该方法包括对所述样品施用有效量的本文公开的化合物(1)的多晶型或其药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物(1)或其药学上可接受的盐的多晶型，其中化合物(1)由如下结构式表示：

【技术特征摘要】
2013.11.13 US 61/903,5721.化合物(1)或其药学上可接受的盐的多晶型，其中化合物(1)由如下结构式表示：且其中该多晶型选自：化合物(1)的HCl盐·1/2H2O的形式A；化合物(1)的HCl盐·3H2O的形式F；化合物(1)的HCl盐的形式D；化合物(1)的形式A；和化合物(1)的甲苯磺酸盐的形式A。2.权利要求1的多晶型，其中该多晶型是化合物(1)的HCl盐·3H2O的形式F。3.权利要求2的多晶型，其中化合物(1)的HCl盐·3H2O的形式F的特征在于相当于在X-射线粉末衍射图案中以度测定的7.1±0.2、11.9±0.2、19.2±0.2和12.4±0.2的2-θ值的一个或多个峰。4.权利要求2的多晶型，其中化合物(1)的HCl盐·3H2O的形式F的特征在于相当于在C13SSNMR光谱中的20.7±0.3ppm、27.4±0.3ppm、104.8±0.3ppm、142.5±0.3ppm和178.6±0.3ppm的一个或多个峰。5.权利要求1的多晶型，其中该多晶型是化合物(1)的HCl盐的形式D。6.权利要求5的多晶型，其中化合物(1)的HCl盐的形式D的特征在于相当于在X-射线粉末衍射图案中以度测定的5.8±0.2、19.5±0.2和17.1±0.2的2-θ值的一个或多个峰。7.权利要求6任一项的多晶型，其中化合物(1)的HCl盐的形式D的特征在于相当于在C13SSNMR光谱中的29.4±0.3ppm、53.4±0.3ppm、113.3±0.3ppm、135.4±0.3ppm和177.8±0.3ppm的一个或多个峰。8.权利要求1的多晶型，其中该多晶型是化合物(1)的形式A。9.权利要求8的多晶型，其中化合物(1)的形式A的特征在于相当于在X-射线粉末衍射图案中以度测定的15.5±0.2、18.9±0.2和22.0±0.2的2-θ值的一个或多个峰。10.权利要求9的多晶型，其中化合物(1)的形式A的特征在于相当于在C13SSNMR色谱中的21.0±0.3ppm,28.5±0.3ppm,50.4±0.3ppm,120.8±0.3ppm,138.5±0.3ppm,和176.2±0.3ppm的一个或多个峰。11.权利要求1的多晶型，其中该多晶型是化合物(1)的甲苯磺酸盐的形式A。12.权利要求11的多晶型，其中化合物(1)的甲苯磺酸盐的形式A的特征在于相当于在X-射线粉末衍射图案中以度测定的7.2±0.2、9.3±0.2、13.7±0.2、14.3±0.2、14.7±0.2、16.9±0.2、18.7±0.2、26.3±0.2和26.9±0.2的2-θ值的一个或多个峰。13.药物组合物，包含权利要求1的多晶型和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。14.减少体外生物样品中或受试者中流感病毒的量或抑制流感病毒的复制的方法，包括对所述样品施用有效量的权利要求1-12任一项的化合物(1)的多晶型。15.抑制体外生物样品中或受试者中流感病毒复制的方法，包括对所述样品施用有效量的权利要求1-12任一项的化合物(1)的多晶型。16.权利要求1-12任一项的化合物(1)的多晶型在制备用于治疗受试者的流感的药物中的用途。17.权利要求16的用途，其中所述药物还包括一种或多种另外的治疗剂。18.权利要求17...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·W·恩蒂阿达，M·沃尔多，S·A·奥尼尔，J·G·范阿尔斯藤，D·马奇克纳斯，P·穆杜努里，施谊，M·W·里德博尔，V·尤尔卡斯卡斯，A·梅德克，S·琼斯，R·伯恩，M·阿斯摩，S·M·罗伯逊，蔡婉容，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US