用于银屑病的维持治疗的无水药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于处于缓解中的银屑病患者的维持治疗的无水局部用药物组合物，其包含卡泊三醇和倍他米松作为活性成分、凡士林和抛射剂。剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于银屑病的维持治疗的无水药物组合物
专利

[0001]寻常型银屑病是一种慢性炎症性疾病，通常通过局部干预进行治疗，对很多患者来说是终生的负担。银屑病的特点是多次发作，确实需要一种有效且良好耐受的长期局部用治疗来减少发作次数。
[0002]本专利技术涉及一种无水药物组合物，其包含二丙酸倍他米松和卡泊三醇，用于每周两次施用，用于在治疗银屑病后缓解的银屑病患者中预防发作和延长无发作间隔。

技术介绍

[0003]银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，表现为由角化过度引起的发红、干燥、鳞屑状斑块。所述斑块最常见于肘部、膝部和头皮，尽管更广泛的病灶可出现在身体的其它部位，特别是腰骶部或头皮。轻度至中度银屑病的常见治疗包括局部应用含有皮质类固醇作为活性成分的组合物。虽然有效，但皮质类固醇的应用具有诸多副作用的缺点，例如皮肤萎缩、皮纹、痤疮样皮疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素沉着皮肤的色素减退和玫瑰痤疮。
[0004]银屑病也可以用抗体治疗，例如阿达木单抗(Adalimumab)、阿达木单抗
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adbm、布罗达单抗(Brodalumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、依那西普(Etanercept)、依那西普
‑
szzs、古塞库单抗(Guselkumab)、英夫利昔单抗(Infliximab)、伊西贝单抗(Ixekizumab)、瑞莎珠单抗(Risankizumab
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rza)、苏金单抗(Secukinumab)和优特克单抗(Ustekinumab)，或口服制剂，例如含有阿普斯特(Apremilast)的制剂。
[0005]用于治疗银屑病的局部用组合产品已经由LEO Pharma以商标名软膏和凝胶销售。该产品包含配制在包含聚氧丙烯硬脂醚作为溶剂的组合物中的卡泊三醇一水合物和二丙酸倍他米松作为活性成分。
[0006]另一种用于治疗银屑病的组合产品由LEO Pharma以商标名皮肤泡沫销售。该产品包含配制在基于白凡士林的组合物中的卡泊三醇一水合物和二丙酸倍他米松作为活性成分，所述组合物包含聚氧丙烯硬脂醚，其中活性成分溶解在抛射剂中。
[0007]已经发现，与软膏和凝胶相比，皮肤泡沫将更多的活性物质递送到皮肤中，在治疗银屑病中产生更高的功效，参见Lind等人,Dermatol Ther(Heidelb)(2016)6:413
‑
25和Queille
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Roussel等人,Clin Drug Investig(2015)35:239
‑
45。
[0008]皮肤泡沫是治疗寻常型银屑病的有效方法，被批准每天一次治疗寻常型银屑病长达四周，皮肤泡沫的产品特性概述。
[0009]现在已经出人意料地发现，用这种泡沫组合物进行长期每周两次维持治疗在银屑病患者中是安全的。
[0010]还已经发现，与在缓解中未用这种组合物治疗的患者相比，在缓解中用这种泡沫组合物每周两次治疗的患者的一年内复发次数、首次复发时间和缓解天数被显著地改善。
[0011]因此，本专利技术涉及用于银屑病患者的维持疗法的泡沫组合物，其中所述组合物在
患者处于缓解中时每周两次施用。
[0012]专利技术简述
[0013]本专利技术提供了一种无水局部用药物组合物，包含：
[0014]可药用脂质载体，其包含：
[0015]约0.005％w/w卡泊三醇或约0.00522％w/w卡泊三醇一水合物，
[0016]约0.064％w/w的二丙酸倍他米松，和
[0017]凡士林；
[0018]和除了所述可药用脂质载体之外，还包含可药用抛射剂；用于银屑病患者的维持治疗，其中当银屑病患者处于缓解中时，每周两次施用所述药物组合物，和其中与在缓解时未施用所述药物组合物的患者相比，实现了改善的治疗结果。
[0019]在一个特定实施方案中，本专利技术涉及一种无水局部用药物组合物，其包含：可药用脂质载体，包含：
[0020]约0.005％w/w卡泊三醇或约0.00522％w/w卡泊三醇一水合物，
[0021]约0.064％w/w的二丙酸倍他米松，和
[0022]凡士林；
[0023]和除了所述可药用脂质载体之外，还包含可药用抛射剂；用于银屑病患者的维持治疗，其中
[0024](i)当银屑病患者在用所述组合物每天一次治疗发作长达4周后处于缓解中时，每周两次施用所述药物组合物，和
[0025](ii)当出现发作时，恢复每天一次施用所述组合物长达4周，
[0026]其中与在缓解时未施用所述药物组合物的患者相比，实现了改善的治疗结果。
[0027]根据本专利技术，与仅在患者经历银屑病发作时施用所述药物组合物的患者相比，使用较低累积量的所述药物组合物实现了改善的治疗结果。
[0028]根据本专利技术的一个实施方案，改善的治疗结果是发作次数/速率减少高达37
‑
54％。
[0029]根据本专利技术的一个实施方案，改善的治疗结果是直至首次复发的天数增加80
‑
90％。
[0030]根据本专利技术的一个实施方案，改善的治疗结果是每年缓解天数多5
‑
15％。
[0031]根据本专利技术的一个实施方案，改善的治疗结果是发作次数减少高达46％。
[0032]根据本专利技术的一个实施方案，改善的治疗结果是直至首次复发的天数增加87％。
[0033]根据本专利技术的一个实施方案，改善的治疗结果是每年缓解天数多11％。
[0034]专利技术详述
[0035]在一项3期随机双盲试验中，比较了如本文所述的组合物G与安慰剂用于处于缓解中的银屑病患者的每周两次维持治疗的功效和安全性，显示出以下益处：
[0036]组合物G和赋形剂的首次复发中位时间分别为56天对比于30天。
[0037]与赋形剂相比，组合物G的首次复发风险降低了43％(HR,0.57；95％CI,0.47
‑
0.69；P<0.0001)。
[0038]与赋形剂相比，组合物G组的一年内复发率降低了46％(95％CI,37
‑
54％；P<0.001)；组合物G和赋形剂的预期一年内复发平均数分别为4.0对比于7.5。
[0039]组合物G组患者的缓解天数比赋形剂组患者多11％(P<0.0001)。历经一年，这相当于额外缓解41天(95％CI,29
‑
51天)。
[0040]组合物G历经52周研究期是良好耐受的。组合物G组的反弹发生率低于赋形剂。两个处置组均未报告新的皮纹、皮肤萎缩或临床显著的HPA轴抑制病例。
[0041]因此，本专利技术涉及当用一种或多种已知有效治疗银屑病的活性物质或组合物治疗后处于缓解中的患者的治疗。所述活性物质或组合物可以是任意可用于治疗银屑病的已知活性物质或组合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.无水局部用药物组合物，包含可药用脂质载体，包含：约0.005％w/w卡泊三醇或约0.00522％w/w卡泊三醇一水合物，约0.064％w/w的二丙酸倍他米松，和凡士林；和除了所述可药用脂质载体之外，还包含可药用抛射剂；用于银屑病患者的维持治疗，其中当银屑病患者处于缓解期时，所述药物组合物每周两次施用，和其中与在缓解时未施用所述药物组合物的患者相比，实现了改善的治疗结果。2.根据权利要求1所述的组合物，包含可药用脂质载体，包含：约0.005％w/w卡泊三醇或约0.00522％w/w卡泊三醇一水合物，约0.064％w/w的二丙酸倍他米松，和凡士林；和除了所述可药用脂质载体之外，还包含可药用抛射剂；用于银屑病患者的维持治疗，其中(i)当银屑病患者在用所述组合物每天一次治疗发作长达4周后处于缓解中时，每周两次施用所述药物组合物，和(ii)当出现发作时，恢复每天一次施用所述组合物长达4周，其中与在缓解时未施用所述药物组合物的患者相比，实现了改善的治疗结果。3.根据权利要求2所述的组合物，其中与在缓解时未施用所述药物组合物的患者相比，使用较低量的重量的所述药物组合物实现了改善的治疗结果。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的组合物，其中改善的治疗结果是发作次数y减少高达37
‑
54％。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的组合物，其中改善的治疗结果是直至复发的天数增加80
‑
90％。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的组合物，其中改善的治疗结果是缓解天数多5
‑
15％。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的组合物，其中所述脂质载体包含超过80％w/w的凡士林、超过85％w/w的凡士林或超过90％w/w的凡士林。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的组合物，其中所述凡士林是白凡士林或白软石蜡。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述可药用脂质载体还包含液体石蜡。10.根据权利要求1
‑
9任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含油性共溶剂。11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述油性共溶剂包括以下中的至少一种：(a)通式I：H(OCH2C(CH3)H)
x
OR1的化合物，其中R1是直链或支链C1‑
20
烷基，且x是2至60的整数，包括端值；(b)直链或支链C
10
‑
18
链烷酸或链烯酸的异丙基酯；(c)C8‑
14
链烷酸或链烯酸的丙二醇二酯；(d)直链或支链C8‑
24
链烷醇或链烯醇；
(e)植物油；和(f)N
‑
烷基吡咯烷酮或N
‑
烷基哌啶酮。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述通式I的化合物是聚氧丙烯
‑
15
‑
硬脂醚、聚氧丙烯
‑
11
‑
硬脂醚、聚氧丙烯
‑
14
‑
丁基醚、聚氧丙烯
‑
10
‑
鲸蜡基醚或聚氧丙烯
‑3‑
肉豆蔻基醚。13.权利要求11所述的组合物，其中所述直链或支链C
10
‑
18
链烷酸或链烯酸的异丙酯是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯或单油酸异丙酯。14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述直链C8‑
24
链烷醇是辛醇、月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇或肉豆蔻醇，所述C8‑
24
链烯醇是油醇或亚油醇，或其中支链C8‑
24
链烷醇是支链C
18
‑
24
链烷醇。15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述C8‑
24
链烷醇或链烯醇是肉豆蔻醇或油醇。16.根据权利要求11所述的组合物，其中所述N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：