药物气雾剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含他克莫司作为活性成分的药物气雾剂组合物以及该组合物在治疗炎性皮肤疾病中的用途。该气雾剂组合物包含抛射剂混合物并进一步包含溶解或悬浮于所述抛射剂混合物中的药学上可接受的疏水性载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物气雾剂组合物
本专利技术涉及一种包含他克莫司作为活性成分的药物气雾剂组合物以及该组合物在治疗炎性皮肤疾病中的用途。
技术介绍
他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)是已被批准作为药物的免疫抑制性大环内酯。所述药物抑制钙调神经磷酸酶，导致抑制抗原特异性T细胞活化和抑制炎性细胞因子释放。他克莫司已被批准用于多种适应症，例如治疗移植排斥反应、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、过敏性结膜炎以及用于治疗多种孤儿药适应症。此外，他克莫司已被批准用于治疗特应性皮炎。特应性皮炎(AD)是一种在婴儿期患病率很高的慢性复发性炎性皮肤疾病，其影响10％至20％的儿童(Katoh,J.Dermatol.36,2009,第367-376页)。多年来，对AD的一线治疗一直是局部皮质类固醇，其表现出广泛的抗炎和免疫抑制作用。然而，建议仅间歇性地使用皮质类固醇，因为长期使用可引起不良副作用，例如皮肤萎缩、皮纹、痤疮样疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素性皮肤的低色素沉着和酒渣鼻。他克莫司已经以0.03％和0.1％软膏上市销售数年，用于AD的局部治疗。数项临床研究表明，他克莫司是成人和儿童的中至重度AD的快速起效且有效的治疗。软膏也引起了对白癜风治疗的兴趣。白癜风是一种自身免疫性皮肤病，其特征是黑素细胞逐渐消失，导致皮肤脱色。通常用局部用皮质类固醇治疗白癜风，然而，如上所述，存在对长期使用的副作用的担忧。作为皮质类固醇的替代方案，有钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司在白癜风治疗中的适应症外使用的报道(Wong等人,Int.J.Dermatology,(2013),52,491-96；Sisti等人,An.Bras.Dermatol.,(2016),91(2),187-95)。他克莫司局部制剂的开发并不简单。由于原料药物的尺寸大(804Da)，他克莫司难以渗透到皮肤中。此外，他克莫司是一种复杂的高度官能化分子，导致该分子易于通过与药物赋形剂或污染物或与水反应而降解，因此使得开发他克莫司的化学稳定制剂成为一项挑战。市售的软膏含有碳酸丙烯酯作为他克莫司的溶剂和渗透促进剂。已发现对于给定分子量和亲脂性的局部涂覆药物，来自软膏的他克莫司的生物利用度很高(Potts等人,Pharm.Res.(1992),9(5),663-9)。预期大型大环化合物例如他克莫司不会在没有渗透促进剂的情况下很好地渗透到皮肤中。
技术实现思路
尽管使用他克莫司治疗具有明显的临床益处，但相较于软膏载体(他克莫司软膏)等，患者表现出更青睐乳膏载体(吡美莫司乳膏)，因为其感觉更容易涂覆、吸收更快并且不太油腻(参见Onumah等人,J.Drugs.Dermatol.12(10),2013,第1145-1148页)。如果在敏感皮肤上涂覆非常粘稠且因此难以涂抹在大面积皮肤上的软膏，可能会感到极度刺激甚至疼痛。此外，涂覆他克莫司软膏的可能的副作用是刺痛、灼烧和搔痒感(Protopic0.03％软膏；产品特性摘要；EMA)，这可能导致患者中断治疗。本专利技术的目的之一是提供一种患者友好的组合物，该组合物的粘度较低，因此在涂覆时更容易涂抹，并且同时产生与涂覆市售他克莫司软膏大致相同水平的皮肤渗透。本专利技术的另一个目的是提供一种组合物，其不包含可引起皮肤刺激的赋形剂，例如作为溶剂和渗透促进剂存在于市售他克莫司软膏中的碳酸丙烯酯(Draelos,ClinicsinDermatology(2014),32,809-812)。本专利技术的另一个目的是提供一种气雾剂组合物，调节其喷雾速率以确保从气雾剂容器喷出的液滴尺寸为10μm或更小的液滴数量不超过液滴总数量的约5％，以便减少由吸入引起的他克莫司的全身性暴露。本专利技术的又一目的是提供一种组合物，其中他克莫司在储存期间化学稳定并且该组合物物理稳定。因此，本专利技术涉及一种可稳定储存的局部药物气雾剂组合物，该组合物包含溶解于抛射剂中的治疗有效量的他克莫司，其中该组合物进一步包含溶解或悬浮于所述抛射剂中的药学上可接受的疏水性载体，其中所述疏水性载体包含烃。本专利技术进一步涉及用于治疗炎性皮肤疾病和病况的所述组合物。已发现，治疗有效浓度的他克莫司可溶于由二甲醚或甲基乙基醚和烷烃(例如丙烷、丁烷和戊烷)或氟烯烃构成的抛射剂混合物中。因此，不需要向组合物中添加任何其他溶剂，因此可避免包含潜在的刺激性组分，例如碳酸丙烯酯。在抛射剂混合物蒸发时，他克莫司在疏水性载体中形成过饱和溶液，驱使他克莫司渗透到皮肤中。已发现，当在疏水性载体中不存在能够溶解他克莫司的其他赋形剂时，亦即在涂覆组合物及抛射剂混合物蒸发之前他克莫司实质上仅溶解于抛射剂中时，通常能最佳地促进他克莫司渗透到皮肤中。在抛射剂混合物蒸发时，气雾剂组合物在皮肤上形成轻微起泡沫的层。泡沫由于其独特的粘弹性特性而容易涂抹，因为其粘度远低于市售的软膏。此外，当抛射剂蒸发时会产生瞬时清凉感，其有助于缓解任何与涂覆相关的刺痛及灼烧感。在特定的实施方案中，本专利技术气雾剂组合物的流动点在10Pa至25Pa范围内。相比之下，在相同条件下，市售他克莫司软膏(软膏)在交叉点(＝流动点)表现出的剪切应力值在150Pa至210Pa范围内。本专利技术的气雾剂组合物的较低的流动点使得其比市售的软膏剂更容易涂抹。附图简要说明图1A是显示抛射剂混合物中二甲醚的量与气雾剂容器内部的蒸气压之间的关系的图。图1B是显示气雾剂容器内部的蒸气压与由容器排出的尺寸低于10μm的液滴数量之间的关系的图。图2是显示当进行如实施例5中所描述的振幅扫描测试时，针对本专利技术的气雾剂组合物(“泡沫”)和市售软膏(“软膏”)确定的交叉点(G'＝G”)处的剪切应力(Tau)值的图。图3是显示将结晶他克莫司API(实线)、表2的0.1％泡沫(点线)与不含抛射剂的相应0.1％软膏(短划线)的XRPD图比较的图。可以看出，0.1％软膏的峰与结晶他克莫司API的峰相同，但与0.1％泡沫的峰不同。专利技术详述定义在本专利技术的上下文中，术语“他克莫司”旨在表示由筑波链霉菌(Streptomycestsukubaensis)产生的大环内酯化合物(CAS编号104987-11-3)，其在更早的文献中也被命名为FK506。该术语意欲包括他克莫司单水合物(CAS编号109581-93-3)。他克莫司(CAS编号104987-11-3)术语“实质上无水的”旨在表示组合物中的水含量低于组合物重量的3重量％，优选低于2重量％或1重量％，尤其低于0.5重量％、0.3重量％、0.1重量％或0.05重量％。术语“储存稳定的(storagestable)”或“储存稳定性(storagestability)”旨在表示组合物表现出的化学稳定性允许组合物在室温下储存足够长的时间段以使得组合物在商业上可用，例如至少12个月，尤其至少18个月，且优选至少2年。术语“化学稳定性(chemicals本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可稳定储存的局部药物气雾剂组合物，该组合物包含溶解于抛射剂中的治疗有效量的他克莫司，其中所述组合物进一步包含溶解或悬浮于所述抛射剂中的药学上可接受的疏水性载体，其中所述疏水性载体包含烃。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180905 GB 1814443.61.一种可稳定储存的局部药物气雾剂组合物，该组合物包含溶解于抛射剂中的治疗有效量的他克莫司，其中所述组合物进一步包含溶解或悬浮于所述抛射剂中的药学上可接受的疏水性载体，其中所述疏水性载体包含烃。


2.根据权利要求1的组合物，其中所述抛射剂包含二甲醚和/或甲基乙基醚。


3.根据权利要求2的组合物，其中所述抛射剂为包含第一抛射剂和第二抛射剂的抛射剂，第一抛射剂选自二甲醚和甲基乙基醚并且第二抛射剂选自C3-C5烷烃、C3-C5氟烯烃及其混合物。


4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中不含抛射剂的组合物包含超过95％(w/w)的烃。


5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中在向皮肤涂覆该组合物并且抛射剂蒸发后，烃以超过组合物的95％(w/w)的量存在。


6.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其中烃的熔程为约37℃至53℃。


7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，其中烃的稠度为约230dmm至310dmm。


8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其中他克莫司几乎不溶于疏水性载体中。


9.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其中水含量不超过组合物的约2％(w/w)。


10.根据权利要求1至9中任一项的组合物，其中当该组合物喷至以振荡模式操作的流变仪的50mm喷沙平行板上之后约3分钟内在25℃及10rad/s角频率下进行振幅扫描时，其具有5Pa至50Pa的流动点。


11.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其中所述组合物是物理稳定的。


12.根据权利要求1至11中任一项的组合物，其中他克莫司是唯一的活性药物成分。


13.根据权利要求1至12中任一项的组合物，其中疏水性载体包含烃，所述的烃在涂覆组合物并且抛射剂混合物蒸发后在皮肤上形成闭塞层。


14.根据权利要求1至13中任一项的组合物，其进一步包含螯合剂。


15.根据权利要求1至14中任一项的组合物，其中抛射剂包含二甲醚。


16.根据权利要求15的组合物，其中抛射剂由比例在1:1至1:10(w/w)、1:2至1:8(w/w)或1:3至1:6(w/w)范围内的二甲醚和C3-C5烷烃构成。


17.根据权利要求16的组合物，其中的C3-C5烷烃为正丁烷或正丁烷与丙烷的混合物。


18.根据权利要求17的组合物，其中的C3-C5烷烃为正丁烷。


19.根据权利要求1至18中任一项的组合物，其中抛射剂以组合物的40％至95％(w/w)，例如45％至80％(w/w)、50％至75％(w/w)或50％至65％(w/w)的量存在。


20.根据权利要求1至19中任一项的组合物，其中所述组合物不包含渗透促进剂。


21.根据权利要求1至20中任一项的组合物，其中所述组合物不包含助溶剂。


22.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其包含
他克莫司0.01％至0.1％(w/w)，
(C10-C100)烃30％至50％(w/w)，

【专利技术属性】
技术研发人员：L·B·詹森，P·凯姆普，K·彼得松，G·霍伊，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK