一类IDO抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术实施例提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其中取代基R1、R2、R0的定义如说明书所记载；本发明专利技术所合成的小分子IDO抑制剂药效作用显著，安全性高，将有希望成为一类新型的抗肿瘤药物。

A Class of IDO Inhibitors and Their Applications

The embodiments of the present invention provide compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomeric forms, polymorphs, solvents, prodrugs, metabolites or isotope derivatives thereof, in which the definitions of substituents R1, R2 and R0 are as described in the specification; the small molecular IDO inhibitors synthesized by the present invention have remarkable pharmacodynamic effects and high safety, and will hopefully become A new class of antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类IDO抑制剂及其应用
本专利技术属于医药化学领域，涉及一类IDO抑制剂的新化合物、其制备方法及在预防和治疗IDO相关疾病方面的应用。
技术介绍
肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点，肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破，目前己在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并己有肿瘤免疫治疗药物(大分子抗体)获得美国FDA批准临床应用。肿瘤免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略是目前肿瘤免疫治疗的小分子药物研究的重要策略。L-色氨酸(L-Trp)是蛋白质、烟酸和神经递质5-羟基色胺(血清素)的生物合成所需的必需氨基酸，吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine-2,3-dioxygenase1，也称为IDO1)、吲哚胺-2,3-双加氧酶2(indoleamine-2,3-dioxygenase2，IDO2)和色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase，TDO)是L-色氨酸最主要的代谢途径-犬尿氨酸(kynurenine)途径中的关键限速酶，催化作用发生在L-色氨酸到N-甲酰基-L-犬尿氨酸这一过程。IDO1分布广泛，通常表达在胎盘、大小肠、结肠、脾、肾、肺、肝、胃和大脑中(King,N.J.C.；Thomas,S.R.Moleculesinfocus:Indoleamine2,3-dioxygenase.Int.J.Biochem.CellBiol.,2007,39,2167-2172)，另外在髓系细胞(树突细胞，单核细胞，巨噬细胞等)和肿瘤细胞等很多细胞中，IDO1还可以被诸多细胞因子(如干扰素α、β、γ，白细胞介素IL-1、IL-2，肿瘤坏死因子TNF等)诱导而表达(Yuasa,H.J.；Takubo,M.；Takahashi,A.；Hasegawa,T.；Noma,H.；Suzuki,T.Evolutionofvertebrateindoleamine2,3-dioxygenases.J.Mol.Evol.,2007,65,705-714)；IDO2主要表达在肾脏，以及附睾、睾丸、肝脏、卵巢、子宫、胎盘等组织，虽然IDO1和IDO2都广泛分布，但表达在不同的细胞类型中，TDO主要表达在肝脏中，负责调控外周系统的色氨酸含量，此外TDO在大脑中也有分布(Kanai,M.；Funakoshi,H.；Takahashi,H.；Hayakawa,T.；Mizuno,S.；Matsumoto,K.；Nakamura,T.Tryptophan2,3-dioxygenaseisakeymodulatorofphysiologicalneurogenesisandanxiety-relatedbehaviorinmice.Mol.Brain,2009,2,1-16)。尽管这些酶催化相同的生化反应，且都含有血红素，但其结构的相似度却并不高，IDO1为单体，而TDO以四聚体形式存在，结构较接近的IDO1与IDO2的氨基酸序列有43％一致，而TDO与IDO1则只有10％的氨基酸序列相同，IDO1和TDO具有不同的底物特异性，其中TDO对于在吲哚基团的5-位和6-位处取代的L-色氨酸和L-色氨酸衍生物具有较强特异性，而IDO1底物范围更广，可接受和氧化更多种底物，例如L-和D-色氨酸、色胺、5-羟基色胺和1-甲基-L-色氨酸(Forouhar,F.etal.Molecularinsightsintosubstraterecognitionandcatalysisbytryptophan2,3-dioxygenase.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,473-478)。近年来对犬尿氨酸途径在免疫反应中的调节作用，也有了较充分的研究，作为此途径中分布最广泛的第一个限速酶，针对IDO1的研究最为广泛。IDO1的免疫抑制作用主要在于两个方面，一方面IDO1会降低局部的色氨酸浓度，从而影响很多类型细胞的增殖，例如T-淋巴细胞对于色氨酸的缺乏就尤为敏感，T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，局部色氨酸的缺乏，会致使T-细胞停滞于细胞周期中G1期中期，从而抑制了T-细胞的增殖，另一方面，IDO1介导的犬尿氨酸途径的下游产物，如L-犬尿氨酸，3-羟基-L-犬尿氨酸，3-羟基-邻氨基苯甲酸等不仅抑制辅助T-细胞1(Th1)和自然杀伤细胞(NKcell)的增殖，还会引导其凋亡，此外，犬尿氨酸途径中的色氨酸缺乏以及下游代谢产物与CD8+T-细胞的相互作用，而降低了CD8+T-细胞细胞的免疫反应活性(Dounay,A.B.,Tuttle,J.B.,Verhoest,P.R.ChallengesandopportunitiesinthediscoveryofnewtherapeuticstargetingthekynureninepathwayJ.Med.Chem.,2015,58,8762-8782)。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T-细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。相比于IDO1，针对TDO的研究相对较少，Platten等发现TDO在人胶质细胞瘤的细胞中高度表达，而且抑制或者敲除TDO会减少犬尿氨酸的产生，但敲除IDO1和IDO2却不影响犬尿氨酸的浓度，这表明在人胶质细胞瘤中，TDO是色氨酸代谢的主要酶。VandenEynde等通过P815肥大细胞瘤(mastocytoma)模型，证明了抑制TDO可以抑制肿瘤生长，此外他们也研究了TDO2和IDO1在104种人类肿瘤细胞系中的表达，发现20种表达TDO2，17种表达IDO1，另有16种两种都有表达(VandenEynde,B.J.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2012,109,2497-2502)。寻找基于IDO和/或TDO为靶点的高效抑制剂，己成为近年来药物开发的研究热点(Austin,C.J.D.,Rendina,L.M.Targetingkeydioxygenasesintryptophan–kynureninemetabolismforimmunomodulationandcancerchemotherapy,DrugDiscoveryToday,2015,20,609-617；Gostner,J.M.,Becker,K.,F.,Fuchs,D.Thepotentialoftargetingindoleamine2,3-dioxygenaseforcancertreatment,ExpertOpin.Ther.Targets,2015,19,605-615)，目前已公开的IDO和/或TDO为靶点的相关专利比如WO2010005958，WO2012142237，WO2014159248，WO2015067782，WO2016071本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物：

【技术特征摘要】
2017.12.08 CN 201711294943X;2018.03.15 CN 201810211.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物：其中，R0为R1和R2分别独立的为卤素、氰基、C1-3烷基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；优选为卤素、氰基、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；R’为X为-NH-、-O-、-S-或-NR”-；Y为单键、-NH-或-O-；Y为单键时，R为Y为-NH-时，R为Y为-O-时，R为R3为-NH2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-20芳基或C3-14杂芳基；其中所述的C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-20芳基或C3-14杂芳基可被一个或多个的以下基团所取代：卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、烷基酰基、三氟甲基、对硝基苯基、磺酰胺基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基磺酰基或者为C1-8硝酸酯；优选地，R3为-NH2、3-6元环烷基、4-6元杂环基或C1-4烷基，其中所述的3-6元环烷基、4-6元杂环基及C1-4烷基可被以下基团单取代或二取代：-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、卤素、苯基、氰基；R4、R5、R6、R7、R8、R9分别独立的为-H或C1-3烷基；R10为-H、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-20芳基、C3-14杂芳基或其中所述的C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-20芳基、C3-14杂芳基可被一个或多个的以下基团所取代：卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、烷基酰基、三氟甲基、对硝基苯基、磺酰胺基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基磺酰基或者为C1-8硝酸酯；优选地，R10为-H、4-6元杂环基，其中杂环基中的杂原子是O或N；或者R9和R10与所连接的氮原子一起形成4-6元环或形成吗啉基；R11和R12分别独立的为C1-3烷基、-O-C1-4烷基，或R11和R12与所连接的磷原子一起形成4-6元环；R”和R13分别独立的为C1-3烷基；R14为-H、-CN、3-6元环烷基或4-6元杂环基；R20、R21分别独立的为-H或C1-3烷基，或者R20和R21一起形成3-6元环烷基；R22、R23分别独立的为-H或C1-3烷基；R24为-CN、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-20芳基、C3-14杂芳基；其中所述的C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-20芳基、C3-14杂芳基可被一个或多个的以下基团所取代：卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、烷基酰基、三氟甲基、对硝基苯基、磺酰胺基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基磺酰基或者为C1-8硝酸酯；优选地，R24为C1-3烷基、-CN、3-6元环烷基或4-6元杂环基；n为0、1或2；m为1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为3.根据权利要求2所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，X为-NH-或-NR”-；Y为-NH-；R为n为1。4.根据权利要求3所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、C1-3烷氧基、-F、-Br、-Cl、-CF3或-CHF2；R10为-H。5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为X为-S-或-O-；Y为单键；n为1。6.根据权利要求5所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、C1-3烷氧基、-F、-Br、-Cl、-CF3或-CHF2；R13为甲基。7.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为X为-NR”-；Y为-NH-；n为1。8.根据权利要求7所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、C1-3烷氧基、-F、-Br、-Cl、-CF3或-CHF2。9.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为R2为-CHF2。10.根据权利要求9所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1为-F；n为1。11.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为Y为单键或-NH-；Y为单键时，R为Y为-NH-时，R为R10为或4-6元杂环基，其中杂环基中的杂原子是O或N；或者R9和R10与所连接的氮原子一起形成4-6元环或形成吗啉基。12.根据权利要求11所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，X为-NH-或-NR”-；所述的4-6元杂环基为n为1。13.根据权利要求12所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为-C1-3烷基、-F、-Br、-Cl、-CF3或-CHF2。14.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为Y为-O-；R为R10为或4-6元杂环基，其中杂环基中的杂原子是O或N。15.根据权利要求14所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，X为-NH-或-NR”-；所述的4-6元杂环基为n为1。16.根据权利要求15所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、-F、-Br、-Cl、-CF3或-CHF2。17.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，Y为-NH-；R为18.根据权利要求17所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、C1-3烷氧基、-F、-Br、-Cl、-CF3、-CHF2。19.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为R’为20.根据权利要求19所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、C1-3烷氧基、-F、-Br、-Cl、-CF3、-CHF2；R10为-H。21.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为R’为22.根据权利要求21所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R2为-CHF2。23.根据权利要求22所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1为-F。24.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为Y为单键；R3为C1-3烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-CH3、3-6元环烷基、4-6元杂环基，其中所述杂环基中的杂原子是O或N，所述的3-6元环烷基上的任意一个碳原子可被卤素单取代或双取代。25.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R0为Y为-NH-，R为R10为或4-6元杂环基，其中杂环基中的杂原子是O或N；或者R10和R9与所连接的氮原子一起形成4-6元环或形成吗啉基；R11和R12同时为C1-3烷基或-O-C1-3烷基。26.根据权利要求25所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，R1和R2分别独立的为C1-3烷基、-F、-Br、-Cl、-CF3或-CHF2。27.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构形式、多晶型物、溶剂合物、前药、代谢物或同位素衍生物，其特征在于，所述化合物为：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-氨基磺酰基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((3-(甲磺酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((N-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(N-(2-羟基丙基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((2-((N-(1-羟甲基)环丙基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-((N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-((N-(1-羟基丙烷-2-基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-((N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(2,2-二氧化-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(1,1-二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：许忻，张瑱，李云飞，王贯，朱伟波，李东升，秦成刚，刘传夺，刘磊，武琦梅，杨旭芹，贾婕，王影，陈宇浩，王艺瑾，葛建，
申请(专利权)人：上海华汇拓医药科技有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31