一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式(I)所示的化合物。本发明专利技术还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂类药物中的用途。本发明专利技术制备的化合物对IDO蛋白酶具有明显的抑制作用，且在体内代谢稳定。本发明专利技术的化合物或其药物组合物可以用于制备IDO抑制剂类药物，也可以用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物。

An indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于医药化学领域，涉及一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂极其制备方法和用途。
技术介绍
恶性肿瘤是目前威胁人类健康和生命的主要疾病之一，根据国家卫生和计划生育委员会统计数据显示，我国大陆肿瘤发生率约为235/10万，死亡率约为144.3/10万。由于恶性肿瘤的无限制生长于浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用。IDO是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢，使其沿犬尿氨酸途径分解生成包含喹啉酸在内的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其同位素化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：

【技术特征摘要】
2018.02.02 CN 20181010723781.式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其同位素化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：其中，a和b分别独立地选自0～5的整数；X选自氧、硫、-O-NH-、-NH-、-NH-O-；A选自无、-NR11-、氧、硫、砜基、亚砜基、C3-C7的环烷基、取代的C3-C7的环烷基、C3-C7的氧杂环烷基、取代的C3-C7的氧杂环烷基、C3-C7的氮杂环烷基、取代的C3-C7的氮杂环烷基、R11选自氢、C1～C6烷基；R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、芳基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、取代的C3-C7杂环基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、取代的C1-C6烷胺基；或者R1与R2连成3-8元杂环；或者R1与R2连接成取代的3-8元杂环；R3、R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、砜基、亚砜基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基；R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氮基；或者R5、R6、R7、R8中任意两个连接成3-8元碳环。2.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其同位素化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体，其特征在于：a和b分别独立地选自0～5的整数；X选自硫、-NH-；A选自无、氧、-NR11-、砜基、C3环烷基、R11选自氢、甲基；R1、R2分别独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、甲氧基、取代的C1烷胺基；或者R1与R2连接成4-6元杂环；或者R1与R2连接成取代的4-6元杂环；所述取代的C1-C3烷基的取代基为氘、羟基、甲基取代的C1烷胺基、氨基、卤素；所述取代的C1烷胺基的取代基为甲基；所述4-6元杂环的杂原子为N、O，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的杂原子为N，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的取代基为甲基、羟基、卤素；R3和R4为卤素；R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基；或者R5、R6、R7、R8中任意两个连接成3-4元碳环。3.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其同位素化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体，其特征在于：所述式(I)化合物具有如式(Ⅱ)所示的结构：其中，X选自硫、-NH-；R1、R2分别独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、甲氧基、取代的C1烷胺基；或者R1与R2连接成4-6元杂环；或者R1与R2连接成取代的4-6元杂环；所述取代的C1-C3烷基的取代基为氘、羟基、甲基取代的C1烷胺基、氨基、卤素；所述取代的C1烷胺基的取代基为甲基；所述4-6元杂环的杂原子为N、O，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的杂原子为N，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的取代基为甲基、羟基、卤素；R3和R4为卤素；R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基；或者R5、R6、R7、R8中任意两个连接成3-4元碳环。4.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其同位素化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体，其特征在于：所述式(I)化合物具有如式(Ⅲ)所示的结构：其中，X选自硫、-NH-；R1、R2分别独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、甲氧基、取代的C1烷胺基；或者R1与R2连接成4-6元杂环；或者R1与R2连接成取代的4-6元杂环；所述取代的C1-C3烷基的取代基为氘、羟基、甲基取代的C1烷胺基、氨基、卤素；所述取代的C1烷胺基的取代基为甲基；所述4-6元杂环的杂原子为N、O，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的杂原子为N，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的取代基为甲基、羟基、卤素；R3和R4为卤素；A选自无、氧、-NR11-、砜基、C3环烷基、R11选自氢、甲基；R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基；或者R5、R6、R7、R8中任意两个连接成3-4元碳环。5.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其同位素化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体，其特征在于：所述式(I)化合物具有如式(IV)所示的结构：其中，X选自硫、-NH-；R1、R2分别独立地选自氢、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、甲氧基、取代的C1烷胺基；或者R1与R2连接成4-6元杂环；或者R1与R2连接成取代的4-6元杂环；所述取代的C1-C3烷基的取代基为氘、羟基、甲基取代的C1烷胺基、氨基、卤素；所述取代的C1烷胺基的取代基为甲基；所述4-6元杂环的杂原子为N、O，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的杂原子为N，所述杂原子个数为1、2；所述取代的4-6元杂环的取代基为甲基、羟基、卤素；R3和R4为卤素；A选自无、氧、-NR11-、砜基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，任闻，吕海斌，李海波，温坤，何锦云，秦德坤，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51