制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法技术

本发明专利技术提供一种制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法，以3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉为起始原料，经过4步反应制得目标产物式I化合物，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度，反应过程中副产物少，收率可达35％以上。本发明专利技术反应过程温和，安全性高，且没有使用特定的设备，且反应介质可以重复使用，大大节约了成本，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法
本专利技术涉及来那替尼，具体涉及一种制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂来那替尼(Neratinib)，是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发的一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。它是全球唯一获批在曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品，用以减少疾病复发的风险，适用人群为完成标准曲妥珠单抗辅助治疗疾病未进展但存在高危因素的患者。有关物质是指药物中除主成分以外的杂质，它是对人体无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。众所周知，药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质研究是提高药品质量的非常重要的环节。WO2009052264A公开了来那替尼及其有关物质式I化合物，结构式如下：...

【技术保护点】
1.一种制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法，其特征在于：所述来那替尼有关物质为式I化合物，采用以下合成路线：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法，其特征在于：所述来那替尼有关物质为式I化合物，采用以下合成路线：



包括如下步骤：
(1)以3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉(化合物2)为起始原料，与丁二酸酐(化合物3)反应得到化合物4；
(2)将化合物4进行关环反应得到化合物5；
(3)将化合物5与化合物1偶联得到化合物6；
(4)将化合物6还原得到目标产物式I化合物。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉、丁二酸酐与5～20倍重量的溶剂混合，然后在80～120℃下反应10～15小时，3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉与丁二酸酐摩尔比为1：1.3～1.65；获得含有化合物4的溶液，然后从含有化合物4的溶液中收集化合物4。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为苯、甲苯或二甲苯。


4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的化合物4在溶剂中在催化剂醋酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雁武，袁建勇，朱太勇，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50