【技术实现步骤摘要】
一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
来那度胺，英文名称Lenalidomide，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，是由美国Celgene生物制药公司开发的一个抗肿瘤药物，化学结构与沙利度胺相似，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)唯一的药物。靛玉红是一种天然产物药物，来源于中国传统中药古方“当归龙荟丸”，临床用于治疗慢性粒细胞白血病。经进一步研究发现，“当归龙荟丸”的主要化学活性成分为青黛，青黛中靛蓝的含量较高，但是其治疗白血病的主要活性成分是靛蓝的同分异构体-靛玉红。靛玉红具有止血、解热、抗炎、镇静、抗菌和抗病毒等功效。目前临床上主要用于治疗慢性粒细...
【技术保护点】
1.一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物，其特征在于，表示为下述通式Ⅰ：/n
【技术特征摘要】
20200622 CN 20201057361591.一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物，其特征在于，表示为下述通式Ⅰ：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐；
其中，R为氢原子或氧代基。
2.一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述通式Ⅰ化合物是通过如下路线合成的：
合成方法如下：
通式Ⅱ化合物进行重氮化后与叠氮化钠反应生成通式Ⅱ的叠氮化合物，然后再与化合物Ⅲ发生发生闭环反应得到通式Ⅰ化合物；
其中，反应方程式中R为氢原子或氧代基。
3.如权利要求2所述的一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ是通过如下路线合成的：
将通式Ⅱ化合物和亚硝酸钠加入到四氢呋喃和水的混合溶液中，在0℃条件下搅拌均匀后缓慢滴加6mol/L的盐酸溶液，滴加完后搅拌20～30min，然后加入溶有叠氮化钠的水溶液，继续搅拌反应，TLC监控原料反应完全，然后加入二氯甲烷萃取，分出有机相，用饱和碳酸钠溶液调节有机相pH为中性，分出有机相，浓缩后和化合物Ⅲ加入混合溶液中，混合溶液为V叔丁醇:V水:V四氢呋喃＝1:1:1，再加入抗坏血酸钠和无水硫酸铜，反应液搅拌加热至70℃，TLC监控化合物Ⅲ反应完全，过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到目标化合物；
优选的，所述通式Ⅱ化合物、亚硝酸钠和叠氮化钠的投料量的摩尔比为1：2：2；
优选的，所述通式Ⅱ化合物与化合物Ⅵ的投料量的摩尔比为1：1。
4.如权利要求2所述的一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ是通过如下路线合成的：
具体步骤如下：
(1)化合物Ⅳ与苯甲醛发生缩合反应得到化合物Ⅴ；
(2)化合物Ⅴ在烯烃位置发生羧基化反应得到化合物Ⅵ；
(3)化合物Ⅵ先发生酰胺化反应，再经分子内环合得到化合物Ⅶ-A；
(4)化合物Ⅶ和2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙氧基丙炔发生取代反应得到化合物Ⅲ。
5.如权利要求4所述的一种抑制IDO1活性的来那度胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体合成方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入四卤化碳和二甲基亚砜，搅拌下加入化合物Ⅴ和催化剂，搅拌均匀后向反应液中滴加溶有反应促进剂的二甲基亚砜溶液；滴加完毕后将反应液缓慢升温至40～80℃，开启日光灯照射反应液，保温反应2～7h后TLC监控化合物Ⅴ反应完全；然后将反应液降温至0～10℃，在氮气保护下向反应液中缓慢滴加水，控制反应体系温度≤20℃；滴加完后过滤反应液，向反应液中加入活性炭，然后将反应液加热至40℃搅拌热滤后，用稀盐酸调节滤液pH＝4～5，然后加入氯仿和水，萃取分液，有机相用水洗涤两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥后浓缩，得化合物Ⅵ；
优选的，所述步骤(2)中四卤化碳为四氯化碳或四溴化碳中的一种；
优选的，所述步骤(...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙秀伟，毛龙飞，赵培新，刘晓斐，彭立增，姚小军，汪贞贞，侯延生，
申请(专利权)人：济南爱思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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