玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物技术

一种玻玛西尼甲磺酸盐的晶型，其与已知的玻玛西尼甲磺酸盐相比具有一种或多种改进的特性。还涉及该玛西尼甲磺酸盐晶型的制备方法，药物组合物及其在制备用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病等癌症疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
本申请涉及药物化学结晶
具体而言，本申请涉及新型的玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
玻玛西尼甲磺酸盐是一种CDK4和CDK6的特别的抑制剂，可用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病等癌症疾病的药物。化学名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐，其化学结构式如下所示：专利文献CN102264725B公开玻玛西尼甲磺酸盐的合成制备方法，但到目前为止暂未有玻玛西尼甲磺酸盐晶型的报导。本专利技术人研究发现，按照CN102264725B中实施例16的制备方法，在真空去除溶剂后得到玻玛西尼甲磺酸盐的油状物，用甲基叔丁基醚研磨后固化得到的玻玛西尼甲磺酸盐无定型态。油状物的出现和研磨固化的方式使得该制备方法工业化的可能性很低，并且所获得的无定型态存在难以纯化、化学稳定性差、溶残高、制剂可加工性差的缺点。因此，本领域仍需要开发具有改进性能的玻玛西尼甲磺酸盐晶型，以满足药物制剂对于活性成分的严格要求。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供玻玛西尼甲磺酸盐的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具备良好结晶度和稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等方面。此外，本专利技术还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。根据本专利技术目的，本专利技术解决的技术问题之一是提供玻玛西尼甲磺酸盐的晶型1，以下简称为“晶型1”。本专利技术提供的晶型1，在本专利技术的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.0°±0.2°、8.2°±0.2°、23.6°±0.2°和26.9°±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°和20.7°±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处特征峰：4.7°±0.2°、9.5°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、19.3°±0.2°、22.5°±0.2°和26.3°±0.2°。在本专利技术进一步优选的一个实施方案中，所述的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处特征峰：10.5°±0.2°、14.3°±0.2°、15.3°±0.2°、17.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.2°±0.2°、29.7°±0.2°和30.5°±0.2°。非限制性地，所述晶型1的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图谱。非限制性地，所述晶型1的DSC图谱如图2所示。非限制性地，所述晶型1的TGA图谱如图3所示。与现有的无定型物相比，本专利技术的晶型1具有以下有益性质：1)本专利技术的晶型1为无水物结晶态固体，具有更好的物理形态。2)本专利技术的晶型1在室温干燥和60℃环境中放置一月晶型不变；无定型物则出现弱晶态和变色。3)本专利技术的晶型1具有较高的熔点。上述有益性质表明：与现有技术无定型物相比，本专利技术的晶型1为结晶态固体，具有更好的流动性和更优良的后续加工(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高制剂均一性。晶型1具有良好的稳定性和更高的熔点，能够更好地保证药物活性成分自身和含有晶型1的制剂剂型对抗在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性，避免例如活性成分含量不均匀、杂质等问题。避免特殊和昂贵的包装。根据本专利技术目的，本专利技术解决的技术问题之二是提供玻玛西尼甲磺酸盐的晶型2，以下简称为“晶型2”。本专利技术提供的晶型2，在本专利技术的一个实施方案中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1°±0.2°、12.0°±0.2°、14.3°±0.2°和21.6°±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述的晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：11.4°±0.2°、12.7±0.2°、13.0±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、17.5°±0.2°、22.8°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°和26.9°±0.2°。在本专利技术进一步优选的一个实施方案中，所述的晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：11.2±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、23.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.7±0.2°、27.5±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、30.2±0.2°和32.6°±0.2°。非限制性地，所述晶型2的一个典型实例具有如图4所示的XRPD图谱。非限制性地，所述晶型2的DSC图谱如图5所示。非限制性地，所述晶型2的TGA图谱如图6所示。与现有的无定型物相比，本专利技术的晶型2具有以下有益性质：1)本专利技术的晶型2为无水物结晶态固体，具有更好的物理形态。2)本专利技术的晶型2在室温干燥和60℃环境中放置一月晶型不变；无定型物则出现弱晶态和变色。上述有益性质表明：与现有技术无定型物相比，本专利技术的晶型2为结晶态固体，具有更好的流动性和更优良的后续加工(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高制剂均一性。晶型2具有良好的稳定性，能够更好地保证药物活性成分自身和含有晶型2的制剂剂型在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性，避免例如活性成分含量不均匀、杂质等问题。避免特殊和昂贵的包装。根据本专利技术目的，本专利技术解决的技术问题之三是提供玻玛西尼甲磺酸盐的晶型3、晶型4和晶型7，以下简称为“晶型3”、“晶型4”、“晶型7”。所述晶型3，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下至少3处或更多处的特征峰：8.1°±0.2°、9.0°±0.2°、11.7°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.1°±0.2°和21.7°±0.2°。所述晶型4，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下三处或更多处特征峰：5.7°±0.2°、6.4°±0.2°、8.6±0.2°、11.2°±0.2°、14.3°±0.2°、15.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4±0.2°、17.2±0.2°、22.3±0.2°、26.3°±0.2°和27.1°±0.2°。所述晶型7，使用Cu-本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下所示的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】结构式如下所示的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，



其特征在于，所述结晶态玻玛西尼甲磺酸盐为无水物、水合物或者非溶剂化物。


根据权利要求1所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述结晶态玻玛西尼甲磺酸盐为晶型1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.0°±0.2°、8.2°±0.2°、23.6°±0.2°和26.9°±0.2°。


根据权利要求2所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述结晶态玻玛西尼甲磺酸盐为晶型1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下一处或多处的特征峰：15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°和20.7°±0.2°。


根据权利要求2或3所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：4.7°±0.2°、9.5°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、19.3°±0.2°、22.5°±0.2°和26.3°±0.2°。


根据权利要求2或3或4所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：10.5°±0.2°、14.3°±0.2°、15.3°±0.2°、17.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.2°±0.2°、29.7°±0.2°和30.5°±0.2°。


权利要求2～5中任一项所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐的晶型1的制备方法，所述制备方法可采用下述方法中的任意一种：
(1)将玻玛西尼溶解在卤代烷烃类溶剂中形成清液，搅拌下滴加甲磺酸，搅拌过程中加入抗溶剂析晶，将所得固体过滤，干燥，得到所述玻玛西尼甲磺酸盐晶型1；
优选地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
优选地，所述玻玛西尼与甲磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5；
优选地，所述的抗溶剂为异丙醚，用量为二氯甲烷的2～4倍；
优选地，所述玻玛西尼与溶剂的质量体积比为20～170mg:1mL，更优选为40～170mg:1mL；
优选地，所述反应在室温下进行；
优选地，所述搅拌析晶时间为3～5天；
优选地，所述干燥温度为25～60℃；
优选地，所述干燥时间为16～48小时；
(2)将玻玛西尼溶解在卤代烷烃类溶剂中形成清液，搅拌下滴加甲磺酸，搅拌析晶，将所得固体过滤，干燥，得到所述玻玛西尼甲磺酸盐晶型1；
优选地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
优选地，所述玻玛西尼与甲磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5；
优选地，所述玻玛西尼与溶剂的质量体积比为50～250mg:1mL，更优选为60～250mg:1mL；
优选地，所述反应在室温下进行；
优选地，所述搅拌析晶时间为3～7天；
优选地，所述干燥温度为25～60℃；
优选地，所述干燥时间为16～48小时。


根据权利要求1所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述结晶态玻玛西尼甲磺酸盐为晶型2，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1°±0.2°、12.0°±0.2°、14.3°±0.2°和21.6°±0.2°。


根据权利要求7所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：11.4°±0.2°、12.7±0.2°、13.0±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、17.5°±0.2°、22.8°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°和26.9°±0.2°。


根据权利要求7或8所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：11.2±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、23.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.7±0.2°、27.5±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、30.2±0.2°和32.6°±0.2°。


权利要求7～9中任一项所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐的晶型2的制备方法，所述制备方法如下：
将玻玛西尼溶解在酮类溶剂中形成悬浊液，搅拌下滴加甲磺酸，搅拌析晶，将所得固体过滤，干燥，得到所述玻玛西尼甲磺酸盐晶型2；
优选地，所述酮类溶剂为丙酮；
优选地，所述玻玛西尼与甲磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5；
优选地，所述玻玛西尼与溶剂的质量体积比为5～25mg:1mL，更优选为10～25mg:1mL；
优选地，所述反应在室温下进行；
优选地，所述搅拌时间为3～7天；
优选地，所述干燥温度为25～60℃；
优选地，所述干燥时间为16～48小时。


根据权利要求1所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述结晶态玻玛西尼甲磺酸盐为晶型5，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1±0.2°和23.0°±0.2°。


根据权利要求11所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：11.8°±0.2°、13.2±0.2°、13.5°±0.2°、16.3±0.2°、20.6±0.2°、21.7°±0.2°、26.7°±0.2°和30.7°±0.2°。


根据权利要求11或12所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐，其特征在于，所述晶型5以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下一处或多处的特征峰：14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°和22.1°±0.2°。


权利要求11～13中任一项所述的结晶态玻玛西尼甲磺酸盐的晶型5的制备方法，所述制备方法可采用下述方法中的任意一种：
(1)将玻玛西尼甲磺酸盐固体在C
1～C
4醇、C
3～C
6醚、C
4～C
5酯、C3～C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓红，盛晓霞，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33