Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途技术

本申请涉及药物化学领域。具体而言，本申请涉及Deucravacitinib的晶型、其制备方法、药物组合物和用途。本申请提供的Deucravacitinib的固体形态，其至少具有以下一种改进的特性：稳定性良好，引湿性低，溶解度好，溶出好，纯度高，流动性好，可加工性好例如可压性好、压片后的片剂更稳定，晶体形貌好，抗压性好，能稳定储存，避免药物在开发过程和储存中发生转晶，制备方法简单可靠，具有较大的开发价值。开发价值。开发价值。

【技术实现步骤摘要】
Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途


[0001]本申请涉及药物化学领域。具体而言，本申请涉及一种Deucravacitinib的晶型、其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]Deucravacitinib，又名BMS
‑
986165，是由百时美施贵宝开发的一种新型酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂，用于治疗自身免疫和自身炎性疾病；其化学名称为6
‑
(环丙烷甲酰胺基)
‑4‑
[2
‑
甲氧基
‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺基]‑
N
‑
(三氘甲基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺，其结构式如下(I)所示：
[0003]
技术实现思路

[0004]本申请提供了Deucravacitinib的固体形态，其至少具有以下一种改进的特性：稳定性良好，引湿性低，溶解度好，溶出好，纯度高，流动性好，可加工性好例如可压性好、压片后的片剂更稳定，晶体形貌好，抗压性好，能稳定储存，避免药物在开发过程和储存中发生转晶，制备方法简单可靠，具有较大的开发价值。
[0005]本申请的一个方面，在于提供一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib的晶型III(以下简称晶型III)，
[0006][0007]使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型III具有基本如图1所示的XRPD图谱。
[0008]本申请的Form III为亚稳晶型。
[0009]本申请的另一个方面，在于提供一种上述Deucravacitinib的晶型III的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0010]将Deucravacitinib化合物在三氟乙醇中溶清，然后加入甲基叔丁基醚，析出晶体，搅拌，离心，干燥，得到Deucravacitinib晶型III；
[0011]优选地，所述甲基叔丁基醚和三氟乙醇的体积比≥1:1。
[0012]本申请的另一个方面，在于提供一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib的晶型IV(以下简称晶型IV)，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型IV具有基本如图2所示的XRPD图谱。
[0013]本申请优选的技术方案中，所述晶型IV具有基本如图3所示的TGA图谱。
[0014]本申请优选的技术方案中，所述晶型IV为水合物。
[0015]本申请的晶型IV稳定性差，30℃以上可失去结晶水，室温放置15天出现与晶型III的混晶。
[0016]本申请的另一个方面，在于提供一种上述Deucravacitinib的晶型IV的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0017]取Deucravacitinib化合物，加入四氢呋喃和水溶解，然后加入硫酸，低温搅拌，析出固体，离心，取固体，加水溶清，加入氢氧化钠，析出固体，离心，得到Deucravacitinib的晶型IV；
[0018]优选地，所述低温搅拌为低于30℃搅拌；更优选为低于25摄氏度。
[0019]本申请的另一个方面，在于提供一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib的晶型V(以下简称晶型V)，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型V具有基本如图4所示的XRPD图谱。
[0020]本申请优选的技术方案中，所述晶型V为无水物。
[0021]本申请的晶型V在室温条件下，吸水转变成晶型IV。
[0022]本申请的另一个方面，在于提供一种上述Deucravacitinib的晶型V的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任一种：
[0023]1)将Deucravacitinib的晶型IV在30℃
‑
60℃温度下脱水处理，得到晶型V；
[0024]2)将Deucravacitinib在水中溶解，搅拌，离心，30℃
‑
60℃条件下干燥，
[0025]得到晶型V。
[0026]本申请的另一个方面，在于提供一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib溶剂
合物的晶型VI(以下简称晶型VI),使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型VI具有基本如图5所示的XRPD图谱。
[0027]本申请优选的技术方案中，所述晶型VI为Deucravacitinib的三氟乙醇溶剂合物。
[0028]本申请的另一个方面，在于提供一种上述Deucravacitinib的晶型VI的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0029]将Deucravacitinib化合物在三氟乙醇中溶清，将溶清液高温减压浓缩，得到固体，高温干燥，得Deucravacitinib溶剂合物的晶型VI。
[0030]优选地，所述高温减压为30℃减压浓缩；优选为50℃水浴减压浓缩。
[0031]优选地，所述减压的压力≤0.09Mpa。
[0032]优选地，所述高温干燥为30℃以上干燥；更优选为40℃干燥。
[0033]本申请的另一个方面，在于提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的Deucravacitinib的晶型III、IV、V和VI中的任一种或其组合，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0034]本申请的另一个方面，在于提供一种或多种的上述Deucravacitinib的晶型III、IV、V、VI、或其药物组合物在制备用于治疗和自身免疫和自身炎性疾病的药物中的用途。
[0035]本申请中使用的术语有：
[0036]XRPD指X
‑
射线粉末衍射。
[0037]TGA指热重分析。
[0038]所述“室温”，是指10
‑
30℃。
[0039]所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50
‑
1800转/分，优选300
‑
900转/分。
[0040]所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。
[0041]所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥温度为10
‑
50℃，干燥时间为0.5
‑
72小时，优选为2
‑
24小时，更优选为2
‑
8小时。
[0042]本申请中所述的“晶型”是指化合物被所示X
‑
射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib的晶型III其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型III具有基本如图1所示的XRPD图谱。2.权利要求1所述的Deucravacitinib晶型III的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将Deucravacitinib化合物在三氟乙醇中溶清，然后加入甲基叔丁基醚，析出晶体，搅拌，离心，干燥，得到Deucravacitinib晶型III；优选地，所述甲基叔丁基醚和三氟乙醇的体积比≥1:1。3.一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib晶型IV，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型IV具有基本如图2所示的XRPD图谱；优选地，所述晶型IV为水合物。4.权利要求3所述的Deucravacitinib晶型IV的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：取Deucravacitinib化合物，加入四氢呋喃和水溶解，然后加入硫酸，低温搅拌，析出固体，离心，取固体，加水溶清，加入氢氧化钠，析出固体，离心，得到Deucravacitinib的晶型IV；优选地，所述低温搅拌为低于30℃搅拌；更优选为低于25摄氏度。5.一种结构式如式(I)所示的Deucravacitinib晶型V，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型V具有基本如图4所示的XRPD图谱；优选地，所述晶型V为无水物。6.权利要求5所述的Deucravacitinib晶型V制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任一种：1)将Deucravacitinib的晶型IV在30℃
‑
60℃温度下脱水处理，得到晶型V；2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓霞，葛晨灏，吕康乐，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：