【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶化合物、组合物及其医药应用
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月30日提交的美国临时专利申请第63/108,185号；2021年8月23日提交的美国临时专利申请第63/236,194号；以及2021年10月26日提交的美国临时专利申请第63/271,993号的权益，其各自以引用方式整体并入本文。
技术介绍
[0003]肺癌占癌症死亡的最大数目，并且大约85％的肺癌病例是非小细胞肺癌(NSCLC)。肺癌的靶向疗法的开发主要集中在表现出特定致癌驱动因素(即表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)中的突变)的肿瘤上。已针对具有最频繁观察到的EGFR突变的癌症开发了三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，然而，受体酪氨酸激酶的EGFR家族中的其他致癌驱动因素接受较少研究和开发焦点并且若干种致癌驱动因素，包括EGFR的外显子20基因中的插入，目前并不具有经批准的治疗剂来治疗其癌症。
[0004]人表皮生长因子受体2(HER2)(受体酪氨酸激酶的人表皮生长因子受体家族的另一成员)的突变、扩增和/或过表达已涉及若干癌症，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌的肿瘤形成。尽管诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)和拉帕替尼(lapatinib)的靶向疗法已展示出尤其在乳房肿瘤中的临床功效，但其在肺癌中的效用受到限制。这种变化很可能归因于组织特异性因素，包括激酶抑制剂如拉帕替尼对在肺癌患者群体中观察到的HER2的突变变化(包括HER2的外显子20基因中的插入)的低效力。
[0005]鉴于许多在EGF...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：X为
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R1为
‑
(C(R4)2)
n
R5，其中R5被2或3个R5'取代；n为0、1、2或3；各R4独立地为氢、烷基、卤基、卤代烷基、羟基、烷氧基或杂烷基；R5为C4‑
10
环烷基、芳基或杂芳基；各R5'独立地为氘、芳基、杂芳基、烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
8元杂环烷基、氧代基、卤基、杂烷基、卤代烷基、氰基、羟基、氨基、
‑
NH2、
‑
NHR6、
‑
N(CH3)R6、
‑
N(R6)2、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NHR6、
‑
C(＝O)N(R6)2、
‑
NR6C(＝O)R6、
‑
NHC(＝O)R6、
‑
S(＝O)2烷基、
‑
S(＝O)2芳基、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NHR6、
‑
S(＝O)2N(R6)2、
‑
S(＝O)2杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基；或两个相邻R5'基团结合在一起以形成5元至10元杂环，其中所述5元至10元杂环是未取代的或被烷基取代；各R6独立地为烷基、氨基烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被至少一个R7和0、1或2个R8取代；各R7独立地为独立地为Y为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；R9、R9'和R
9”独立地为氢、氘、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基或(烷基)杂环烷基；R
10
为氢、烷基、卤代烷基或环烷基；各R8独立地为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、杂烷基、卤代烷基、氰基、羟基、氨基、
‑
N(R
11
)2、
‑
S(＝O)2烷基、
‑
S(＝O)2芳基、
‑
S(＝O)2杂芳基或烷氧基；各R
11
独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R3为被0、1、2或3个R
12
取代的杂芳基；各R
12
独立地为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、卤代烷基、卤基、氰基、烷氧基、杂环烷基、
‑
N(R
13
)2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2烷基、
‑
S(＝O)2芳基、
‑
S(＝O)2杂芳基或环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基各自独立地为未取代的或被0、1或2个R
14
取代；各R
13
独立地为氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；各R
14
独立地为氘、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、杂烷基、卤代烷基、氰基、羟基、氨基、
‑
N(R
15
)2、
‑
S(＝O)2烷基、
‑
S(＝O)2芳基、
‑
S(＝O)2杂芳基或烷氧基；并且各R
15
独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为
‑
NH
‑
。3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中n为0。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5为苯基、萘基、蒽基、菲基、C连接的吡啶基、C连接的嘧啶基、C连接的吡唑基、C连接的咪唑基或C连接的吲哚基；其中R5被2或3个R5'取代。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5被2个R5'取代。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5被3个R5'取代。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中各R5'独立地为烷基、卤代烷基、杂环烷基、卤基、氰基、羟基、
‑
N(R6)2、
‑
C(＝O)NHR6、
‑
NHC(＝O)R6、
‑
S(＝O)2NH2、烷氧基或卤代烷氧基。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中各R5'独立地为甲基、乙基、叔丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氟、氯、氰基、羟基、
‑
N(R6)2、
‑
N(CH3)R6、
‑
C(＝O)NHR6、
‑
NHC(＝O)R6、
‑
S(＝O)2NH2、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中各R5'独立地为甲基、吗啉基、氟、氯、氰基、
‑
C(＝O)NHMe、
‑
NHC(＝O)Me、
‑
S(＝O)2NH2、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中各R6独立地为烷基或芳基。11.如权利要求10所述的化合物，其中各R6独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或萘基。12.如权利要求11所述的化合物，其中各R6独立地为甲基或苯基。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2是单环的。14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基；其中R2被至少一个R7和0、1或2个R8取代。15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2为苯基、环己基或吡咯基；其中R2被至少一个R7和0、1或2个R8取代。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7为17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7为18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7为19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7为20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中Y为
‑
C(＝O)
‑
。21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中Y为
‑
S(＝O)2‑
。22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R9和R9'独立地为氢、卤基、烷基、杂烷基、卤代烷基或(烷基)杂环烷基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R9和R9'独立地为氢、氟、氯、甲基、羟乙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、1
‑
哌啶基甲基、1
‑
吗啉基甲基或氟甲基。24.如权利要求1至15、17或19至23中任一项所述的化合物，其中R
10
为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基或环丙基。25.如权利要求24所述的化合物，其中R
10
为氢或甲基。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2被1或2个R8取代。27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中各R8独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、杂烷基、氰基、羟基、氨基、
‑
N(R
11
)2、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中各R8独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、
‑
N(R
11
)2、羟乙基、甲氧基乙基或氰基。29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中各R
11
独立地为烷基或芳基。30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中各R
11
独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基、蒽基或菲基。31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中各R
11
独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或萘基。32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中各R
11
独立地为甲基或苯基。33.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2未被R8取代。34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3为苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。