【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及map4k1抑制剂及其使用方法，诸如用以控制受试者的map4k1活性。
技术介绍
1、map4k1，也称为造血祖细胞激酶1(hpkl)，最初是从造血祖细胞克隆的(hu,m.c.等人,genes dev,1996.10(18):第2251-64页)。map4k1作为靶标特别令人感兴趣，因为它主要在诸如t细胞、b细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞的造血细胞中表达(hu,m.c.等人,genes dev,1996.10(18):第2251-64页；kiefer,f.等人,embo j,1996.15(24):第7013-25页)。map4k1激酶活性已被证明在t细胞受体(tcr)(liou,j.等人,immunity,2000.12(4):第399-408页)、b细胞受体(bcr)(liou,j.等人,immunity,2000.12(4):第399-408页)、转化生长因子受体(tgf-r)(wang,w.等人,j biol chem,1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人,j biol chem,1999.274(19):第13133-8页)或gs偶联的pge2受体(ep2和ep4)(ikegami,r等人,j immunol,2001.166(7):第4689-96页)的激活后被诱导。因此，map4k1调节各种免疫细胞的多种不同功能。
2、map4k1对于各种免疫细胞的功能调节很重要，并且与自身免疫疾病和抗肿瘤免疫有关(shui,j.w.等人,nat immunol,
3、因此，需要调节map4k1活性以治疗map4k1依赖性疾病或病症诸如癌症、病毒感染和其他疾病和病症的新化合物。特别重要的是需要选择性地调节map4k1活性的新化合物。
技术实现思路
1、本文提供了抑制map4k1从而增强受试者的免疫反应的化合物或其药学上可接受的盐和组合物。例如，表3中提供的map4k1抑制的ic50值证实这些化合物是map4k1的有效抑制剂。还公开了使用本文所述的化合物和组合物治疗癌症和病毒感染的方法。
2、本公开的第一实施方案是一种由式i表示的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、a1选自n和ch；
6、a2选自ch和n；
7、x选自c1-3烷基、or3、nhr4和卤素；
8、b选自cr5和n，y为cr6，或
9、y和b一起形成5至7元杂环或c5-6环烷基，其中所述杂环或环烷基任选地被1-6个r7取代；
10、r1和r2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、被or8取代的c1-6烷基、苯基、c3-6环烷基和4至6元杂环，或
11、r1和r2与它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基或4至6元杂环；
12、r3选自c1-3烷基、c3-6环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个r9取代；
13、r4选自氢、c1-3烷基、c3-5环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个r10取代；
14、r5选自氢、cooh、cn、卤素和c1-3烷氧基；
15、r6选自c1-5烷基、c4-6环烷基、3至6元杂环、nhr11、nr12r13和or14，其中所述烷基、环烷基或杂环任选地被oh、nh2、1-4个卤素或r15取代；
16、每个r7独立地选自c1-3烷基、卤素和oh，其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代，或
17、连接至同一个碳的两个r7形成氧代基，或
18、连接至同一碳原子的两个r7与它们所连接的碳原子一起形成c3-5环烷基；
19、r8为h或c1-3烷基。
20、每个r9独立地选自c1-3烷基、被卤素取代的c3-6环烷基、卤素、c(o)me、so2me、c(o)nr16r17、c1-3烷氧基和oh；
21、每个r10独立地选自c1-3烷基、被卤素取代的c3-6环烷基、卤素、so2me、c(o)nr16r17、c1-3烷氧基和oh；
22、r11选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1-3个r18取代；
23、r12和r13各自独立地选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1-3个r18取代；
24、r14选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1-3个r18取代；
25、r15为oh、c1-3烷基或c3-5环烷基；
26、r16和r17各自独立地选自c1-6烷基和c3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被1-3个r19取代；
27、每个r18独立地为卤素；并且
28、每个r19独立地为卤素。
29、本公开的另一个实施方案是一种药物组合物，其包含药学本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式III表示：
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式IV(A)或IV(B)表示：
5.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式V表示：
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由式VI表示：
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式VII表示：
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为OR3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
13.如权利要求1-7和9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式ii表示：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式iii表示：
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式iv(a)或iv(b)表示：
5.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式v表示：
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由式vi表示：
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式vii表示：
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为or3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
13.如权利要求1-7和9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
14.如权利要求1-7和9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
15.如权利要求1-7和9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
16.如权利要求1-7和9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自ch3、ch2ch3、ch2chf2、ch2cf3、ch2ch2ch3、环丙基、
17.如权利要求1-4和8-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为cn。
18.如权利要求1-4和8-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
19.如权利要求1-4和8-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6选自ch(ch3)2、cf(ch3)2、c(ch3)3、
20.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·布鲁贝克，M·J·布科，J·T·克洛斯，T·A·蒂尼恩，J·L·金，C·V·米杜图鲁，E·佩罗拉，
申请(专利权)人：缆图药品公司，
类型：发明
国别省市：
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