【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及可用于治疗与egfr的某些突变形式相关的病症的化合物和组合物。
技术介绍
1、egfr(表皮生长因子受体)是erbb受体家族的成员，其包括跨膜蛋白酪氨酸激酶受体。通过结合至其配位体(诸如表皮生长因子(egf))，egfr可以在细胞膜上形成同二聚体或与家族中的其它受体(诸如erbb2、erbb3或erbb4)形成异二聚体。形成这些二聚体可以引起egfr细胞中的关键酪氨酸残基磷酸化，从而活化细胞中的多条下游信号传导路径。这些细胞内信号传导路径在细胞增殖、存活和抗细胞凋亡方面起重要作用。egfr信号转导路径的紊乱(包括配位体和受体的表达增加、egfr基因扩增和改变，诸如突变、缺失等等)可以促进细胞的恶性转化并且在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成方面起重要作用。举例来说，在非小细胞肺癌(nsclc)肿瘤中发现egfr基因的改变，诸如突变和缺失。在nsclc肿瘤中发现的两种最频繁的egfr改变是外显子19中的短框内缺失(del19)和外显子21中的单一误义突变l858r(cancer discovery 2016 6(6)601)。这两种改变导致配位体非依赖性egfr活化，并且在egfr突变型nsclc(egfr m+)中称作原发性或活化型突变。临床经验显示在用egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)进行一线(1l)治疗的egfr m+nsclc患者中约60％-85％的客观反应率(orr)(lancet o
2、然而，在用第一代(埃罗替尼和吉非替尼)和第二代(阿法替尼)egfr tki平均治疗10-12个月后，在几乎所有的nsclc患者中已观察到对这些小分子抑制剂的抗性(lancetoncol.2010年2月；11(2):121-8.；lancet oncol.2016年5月；17(5):577-89；lancetoncol.2011年8月；12(8):735-42)。对第一代和第二代egfr tki最突出的抗性机制归因于egfr中t790m的继发性突变，在50％至70％对第1代和第2代egfr抑制剂进展的患者中出现。(blakely,cancer discov；2(10)；872-5,2012；kobayashi,cancer res.,65:(16),2005)。这种继发性突变降低药物与靶标的亲和力，从而产生抗药性，并且导致肿瘤复发或疾病进展。
3、鉴于在靶向肺癌egfr的疗法所产生的抗药性中普遍存在这种突变，许多公司已尝试开发新的小分子egfr抑制剂，以通过抑制抗性突变型egfr-t790m来治疗这些患有抗药性肺癌的患者。举例来说，如果癌细胞对原发性egfr突变del19或l858r呈阳性并且在编码egfr的基因中存在或不存在t790m突变，那么奥希替尼作为第三代egfr tki，已被开发用于治疗nsclc患者。
4、尽管第三代egfr tki，奥希替尼，已对nsclc患者显示出功效，但不幸的是，由egfr中的外显子20 c797突变介导的抗性通常在大约10个月内发生(european journal ofmedicinal chemistry 2017第142卷:32-47)，并且占奥希替尼抗性病例的大多数(cancerletters2016第385卷:51-54)。egfr del19/l858r t790m c797s顺式突变型激酶变体通常在用奥希替尼治疗后的二线(2l)患者中出现，并且常常称作“三重突变”egfr，并且不能再受第一代、第二代或第三代egfr抑制剂所抑制。
5、没有获批准的egfr tki可以抑制三重突变型变体。因此，需要开发新的egfr抑制剂，所述抑制剂可以高选择性地抑制具有三重突变体del19/l858r t790m c797s的egfr突变体，同时对野生型egfr无活性或有低活性。除了治疗目前不存在疗法的egfr突变形式外，由于与野生型egfr抑制相关的毒理学(腹泻、皮疹)减少，这类选择性egfr抑制剂可能更适合作为治疗剂，特别是用于治疗癌症。
技术实现思路
1、本申请者已发现作为egfr的某些突变形式的有效抑制剂的新颖化合物(参见合成实施例1-26)。具体地，已证明本公开的化合物有效地抑制egfr的某些突变形式。本公开的化合物(在本文中也称作“所公开的化合物”)或其药学上可接受的盐有效地抑制具有一个或多个改变的egfr，所述改变包括l858r和/或外显子19缺失突变、t790m突变和/或c797s突变。本公开的化合物或其药学上可接受的盐有效地抑制具有l858r和/或外显子19缺失突变、t790m突变和c797s突变的egfr-(下文中是“具有lrtmcs突变的egfr”或“三重突变型egfr”)(参见生物实施例1)，并且可以用于治疗多种癌症，例如，肺癌(参见生物实施例2)。重要的是，所公开的化合物是选择性egfr抑制剂，即，所公开的化合物对野生型egfr和激酶组(kinome)无活性或有低活性。与这种选择性相关的优点可以包括促进有效给药以及降低egfr介导的中靶毒性。一些所公开的化合物展现出良好的脑和血脑屏障渗透(例如，pgp流出比小于5)。因此，预期本公开的化合物或其药学上可接受的盐有效地治疗转移性癌症，包括脑转移，包括软脑膜疾病和其它全身性转移。一些所公开的化合物还具有高微粒体稳定性的优点。本公开的化合物还可以具有与其它非激酶靶标相关的有利毒性概况。
2、在一个方面，本公开提供了一种由以下结构式(i)表示的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、z为o或nh；
6、a1、a2和a3各自独立地为n或cr；其中每个r独立地为h、卤素或ch3；
7、环a为c3-c6环烷基、c3-c6环烯基或5-10元杂芳基；
8、每个r1独立地为卤素、cn、oh、nrarb、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基或-o-c3-c6环烷基，其中由r1表示或由r1表示的基团中的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自氘、卤素、oh、nrarb、c1-c2烷基和c1-c2烷氧基的基团取代；和/或两个r1当连接至同一碳原子时形成＝o，或与其均连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基；
9、n为0、1、2、3、4、5或6；
10、r2为h、卤素、c1-c4烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选地经OH取代的异丙基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为C3-C6环烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基并且n为0，或n为1或2并且R1为卤素、OH、＝O或任选地经一至三个卤素取代的C1-C4烷基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丁基并且n为0，或n为1或2并且R1为卤素、OH、＝O或任选地经一至三个卤素取代的C1-C4烷基。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由环丁烷基、环丁酮基和双环[1.1.1]戊烷基组成的组，其中每一者任选地经卤素、OH或任选地经OH或一至三个卤素取代的C1-C4烷基取代。
9.如权
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基。
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选地经1至3个卤素、C1-C4烷基、经OH取代的C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基取代的5-6元杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为噻唑基、吡唑基或吡啶基，其中每一者任选地经1至3个卤素、C1-C4烷基、经OH取代的C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H并且R4为H。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H并且R4为甲基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NRaRb、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的基团取代的C1-C4烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个A1、A2和A3为CH。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个A1为N，并且A2和A3为CH。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述有需要的受试者的所述癌症已转移。
24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于：i)表皮生长因子受体EGFR L858R突变和/或外显子19缺失；以及ii)T790M突变。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症的进一步特征在于表皮生长因子受体(EGFR)C797S突变。
26.如权利要求21-25中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用有效量的阿法替尼、奥希替尼、埃罗替尼或吉非替尼。
27.一种抑制表皮生长因子受体(EGFR)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为任选地经oh取代的异丙基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为c3-c6环烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基并且n为0，或n为1或2并且r1为卤素、oh、＝o或任选地经一至三个卤素取代的c1-c4烷基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丁基并且n为0，或n为1或2并且r1为卤素、oh、＝o或任选地经一至三个卤素取代的c1-c4烷基。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a选自由环丁烷基、环丁酮基和双环[1.1.1]戊烷基组成的组，其中每一者任选地经卤素、oh或任选地经oh或一至三个卤素取代的c1-c4烷基取代。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为c6环烯基，其中两个r1当连接至同一碳原子时一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基。
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地经1至3个卤素、c1-c4烷基、经oh取代的c1-c4烷基、或c1-c4烷氧基取代的5-6元杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为噻唑基、吡唑基或吡啶基，其中每一者任选地经1至3个卤素、c1-c4烷基、经oh取代的c1-c4烷基、或c1-c4烷氧基取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为h并且r4为h。
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【专利技术属性】
技术研发人员：T·A·蒂尼恩，M·S·伊诺，J·L·金，B·D·威廉姆斯，D·威尔逊，K·J·威尔逊，
申请(专利权)人：缆图药品公司，
类型：发明
国别省市：
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