【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法本申请要求2017年12月8日提交的美国临时申请No.62/596,452、2018年1月30日提交的美国临时申请No.62/623,725和2018年3月29日提交的美国临时申请No.62/649,970的权益，所述申请全部通过引用以其整体并入本文。本专利技术提供用于制备可用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子("CFTR")介导的疾病如囊性纤维化的化合物的方法、可用于那些方法的中间体和用于制备那些中间体的方法。囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，其在世界范围内影响了大约70,000个儿童和成人。尽管治疗CF有进展，但没有治愈。在患有CF的患者中，在呼吸道上皮中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而引起离子和流体转运失衡。所致的阴离子转运减少促进增加肺中粘液累积以及伴随的微生物感染，这最终引起CF患者死亡。除呼吸疾病外，CF患者典型地还会遭受胃肠道问题和胰腺功能不全，如果未加治疗，其会导致死亡。此外，大多数患有囊性纤维化的男性不育并且患有囊性纤维化的女性中生育力降低。CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature346:366-369;Dean,M.等人(1990)Cell61:863:870;和Kerem,B-S.等人(1989)Science245:1073-1080;Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴定了CF基因...
【技术保护点】
1.一种制备式(I)化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171208 US 62/596452;20180130 US 62/623725;2018031.一种制备式(I)化合物：
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
其中：
-R1为或；和
-环A为苯基或；
该方法包括：
(a)使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿和至少一种碱反应；
(b)使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c)进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d)还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e)任选地用酸处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐；和
(f)使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与式(F)化合物或其盐反应：
其中：
-R1为或；
-环A为苯基或；和
-Xa选自卤素，和
其中产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以生成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中为(a)中的反应所添加的所述至少一种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠。
4.如权利要求3所述的方法，其中为(a)中的反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计3至15mol当量的所述至少一种碱。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一种碱为水溶液形式，其具有相对于所述水溶液总重量计20wt%至80wt%的浓度。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计1至4mol当量的量存在。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自四烷基铵盐和冠醚。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自四烷基卤化铵。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基氢氧化铵(TBAH)、苄基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵(TOAB)、四辛基氯化铵(TOAC)、四辛基碘化铵(TOAI)、三辛基甲基氯化铵和三辛基甲基溴化铵。
11.如权利要求10所述的方法，其中向(a)中的反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计0.01mol当量至0.2mol当量的所述至少一种相转移催化剂。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中(b)中反应的所述酸选自质子酸的水溶液。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述质子酸选自盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述质子酸水溶液的浓度的范围为1M至18M。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述质子酸水溶液的浓度的范围为2M至10M。
16.如权利要求12所述的方法，其中(b)中反应的所述酸选自HCl，其具有2M至3M范围的浓度。
17.如权利要求12所述的方法，其中为(b)中反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计0.5至10mol当量的所述酸。
18.如权利要求17所述的方法，其中为(b)中反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计1至4mol当量的所述酸。
19.如权利要求1所述的方法，其中(c)中的所述对映选择性氢化包括使5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐与至少一种催化剂和氢气反应以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述催化剂选自钌氢化催化剂、铑氢化催化剂和铱氢化催化剂。
21.如权利要求1所述的方法，其中(d)中所述还原反应包括使(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐与还原剂例如氢化物反应以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述还原反应包括使相对于(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐计1-2mol当量的还原剂如氢化物反应。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述氢化物选自氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和硼烷。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述还原反应包括使金属催化剂和氢或氢气源反应。
25.如权利要求1所述的方法，其中Xa为–F或-Cl。
26.如权利要求1-25任一项所述的方法，其中(f)中的反应在至少一种碱存在下进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾和磷酸钾。
28.如权利要求27所述的方法，其中(f)中的反应在金属碳酸盐存在下在至少第一溶剂中和任选地在第二溶剂存在下进行，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷(NMP)、DMF和DMSO，所述第二溶剂选自二乙氧基乙烷(DEE)、乙酸正丁酯(n-BuOAc)、i-BuOAc和n-BuOH。
29.如权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物、其药学上可接受的盐或任何上述物质的氘化衍生物为化合物2、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
化合物2。
30.如权利要求29所述的方法，其中式F化合物或其盐为式(F-II)化合物或其盐：
其中Xa选自卤素。
31.如权利要求30所述的方法，其进一步包括使式(D-II)化合物或其盐：
其中Xa为Cl，与苯磺酰胺或其盐反应以产生式(F-II)化合物或其盐：
其中Xa为Cl。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述式(D-II)化合物或其盐与偶联剂反应，并且然后所得化合物或盐在至少一种碱存在下与苯磺酰胺或其盐反应。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述偶联剂为1,1'-羰基二咪唑(CDI)和所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
35.如权利要求29-34任一项所述的方法，该方法进一步包括：
c)使化合物39或其盐：
与式(B-I)化合物或其盐：
其中
Ra选自C1-C4烷基；和
Xa为–F或–Cl；
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
其中
Ra选自C1-C4烷基；和
Xa为–F或–Cl；
和
d)水解所述式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-II)化合物或其盐：
其中
Ra选自C1-C4烷基；和
Xa为–F或–Cl。
36.如权利要求35所述的方法，其中Ra为乙基，和所述–C(O)ORa基团的水解在至少一种碱存在下进行。
37.如权利要求35所述的方法，其中Ra为叔丁基，和所述–C(O)ORa基团的水解在酸存在下进行。
38.如权利要求35-37任一项所述的方法，其中化合物39或其盐与式(B-I)化合物或其盐的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和至少一种碱存在下进行。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、金属碳酸盐(例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU、和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
40.如权利要求34-39任一项所述的方法，其进一步包括使化合物49
脱羧以产生化合物39或其盐：
。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述脱羧在至少一种碱或至少一种酸存在下进行。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述脱羧中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾；或其中所述酸选自HCl水溶液和乙酸。
43.一种制备化合物2：
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
该方法包括：
(a)使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(b)使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c)进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d)还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e)用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的HCl盐；
(f)在至少一种碱或至少一种酸存在下，使化合物49：
脱羧以形成化合物39或其盐：
，
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(g)在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物39或其盐：
与式(B-I)化合物或其盐：
其中Ra为乙基；和
各-Xa为-Cl；
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
，
所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)；
(h)在至少一种碱存在下水解式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-II)化合物或其盐：
所述碱选自NaOH和KOH；
(i)使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应，并且随后使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应的产物与苯磺酰胺或其盐在至少一种碱存在下反应，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、三乙胺和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)，以产生式(F-II)化合物：
或其盐；
(j)使式(F-II)化合物或其盐与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物2或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
。
44.如权利要求43所述的方法，其中在(a)中的反应中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1.5至3.5mol当量的量存在，和其中所述至少一种碱以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计5至12mol当量的量存在，和其中所述四丁基甲基氯化铵以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计0.02mol当量至0.1mol当量的量存在。
45.如权利要求43所述的方法，其中在(b)中的反应中，(a)中反应的产物与相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1至4mol当量的量的HCl反应。
46.如权利要求43所述的方法，其中(j)中的反应在碳酸钾或磷酸钾存在下和在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷(NMP)、DMF、DMSO、二乙氧基乙烷和乙酸正丁酯。
47.如权利要求43所述的方法，其中(i)中的反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
48.如权利要求1-28任一项所述的方法，其中式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物为化合物1、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
。
49.如权利要求48所述的方法，其进一步包括(g)使式(D-I)化合物：
或其盐
其中各Xa为–F或-Cl
与化合物12或其盐：
反应以产生式(F-I)化合物或其盐：
。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述式(D-I)化合物或其盐与偶联剂反应，并且然后所得化合物或盐与化合物12或其盐在至少一种碱存在下反应。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述偶联剂为1,1'-羰基二咪唑(CDI)和所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
53.如权利要求47-52任一项所述的方法，该方法进一步包括：
使化合物7或其盐
与式(B-I)化合物或其盐
其中各Ra独立地选自C1-C4烷基；和各-Xa独立地为–F或-Cl；
反应以产生式(C-I)化合物或其盐：
；和
水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-I)化合物或其盐。
54.如权利要求53所述的方法，其中Ra为乙基，和所述–C(O)ORa基团的水解在至少一种碱存在下进行。
55.如权利要求53所述的方法，其中Ra为甲基，和所述–C(O)ORa基团的水解在酸存在下进行。
56.如权利要求52-55任一项所述的方法，其中化合物7或其盐与式(B-I)化合物或其盐的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和至少一种碱存在下进行。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
58.如权利要求52-57任一项所述的方法，其进一步包括使化合物6：
脱羧以形成化合物7或其盐：
。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述脱羧在至少一种碱或至少一种酸存在下进行。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾；或其中所述酸选自HCl水溶液和乙酸。
61.一种制备化合物1：
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
该方法包括：
(a)使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(b)使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c)进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d)还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e)用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的HCl盐；
(f)在碱或至少一种酸存在下，使化合物6或其盐：
脱羧以形成化合物7或其盐：
，
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(g)在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物7或其盐与式(B-I)化合物或其盐：
其中Ra为甲基；和
各-Xa为-Cl；
反应以生成式(C-I)化合物或其盐：
，
所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)；
(h)在至少一种碱存在下水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以生成式(D-I)化合物或其盐：
，
所述碱选自NaOH和KOH；
(i)使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应，并且随后使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应的产物与化合物12或其盐：
在至少一种碱存在下反应以产生化合物13或其盐：
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；
(j)使化合物13或其盐与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物1或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
。
62.如权利要求61所述的方法，其中在(a)中的反应中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1.5至3.5mol当量的量存在，和其中所述至少一种碱以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计5至12mol当量的量存在，和其中所述四丁基甲基氯化铵以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计0.02mol当量至0.1mol当量的量存在。
63.如权利要求61所述的方法，其中在(b)中的反应中，(a)中反应的产物与相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1至4mol当量的量的HCl反应。
64.如权利要求62所述的方法，其中(j)中的反应在碳酸钾或磷酸钾存在下和在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷(NMP)、DMF、DMSO、二乙氧基乙烷和乙酸正丁酯。
65.如权利要求63所述的方法，其中(i)中的反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
66.一种制备式(Z-IIa)化合物或其盐的方法：
其包括使式(Z-IIb)化合物或其盐
其中R1为保护基，
与式(B-iv)化合物或其盐反应
其中R2选自和。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述反应包含至少一种碱。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述碱为四甲基胍。
69.如权利要求66至68任一项所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
70.如权利要求69所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)和四氢吡喃基(THP)。
71.如权利要求70所述的方法，其中R1为四氢吡喃基(THP)。
72.如权利要求70所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
73.如权利要求66至72任一项所述的方法，其中
R2为。
74.如权利要求66至72任一项所述的方法，其中
R2为。
75.一种制备化合物49或其盐的方法：
其包括将化合物48或其盐脱保护
。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述脱保护包括使式(B-I)化合物或其盐与酸反应。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述酸为甲磺酸。
78.如权利要求77所述的方法，其中化合物48或其盐
通过包括使化合物45或其盐
与化合物47或其盐反应的方法制备
。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述反应包含至少一种碱。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述碱为四甲基胍。
81.如权利要求78所述的方法，其中化合物45或其盐
通过包括使化合物35或其盐
与二氢吡喃反应的方法制备。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述反应在酸存在下进行。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述酸为对甲苯磺酸。
84.如权利要求78所述的方法，其中化合物47或其盐
通过包括使化合物46或其盐
与甲磺酰氯反应的方法制备。
85.化合物45或其盐
。
86.化合物48或其盐
。
87.化合物47或其盐
。
88.一种式viii化合物：
化合物6
任何上述物质的盐、或任何上述物质的氘化衍生物，其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4烷基。
89.根据权利要求88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
90.根据权利要求88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)和四氢吡喃基(THP)。
91.根据权利要求88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
92.根据权利要求88至91任一项所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中Rb为乙基。
93.一种制备化合物7或其盐的方法：
其包括使化合物6或其盐脱羧。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述脱羧包括使化合物7或其盐与至少一种碱反应。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
96.如权利要求93所述的方法，其中所述脱羧在热下发生。
97.一种制备化合物6或其盐的方法：
其包括水解式viii化合物或其盐的–CO2Rb基团：
其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4烷基。
98.如权利要求97所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
99.如权利要求97所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)和四氢吡喃基(THP)。
100.如权利要求97所述的方法，其中R1为苄基(Bn)。
101.根据权利要求97至101任一项所述的方法，其中化合物viii或其盐中的Rb为乙基。
102.如权利要求97至101任一项所述的方法，其中式viii化合物或其盐的-CO2Rb基团的所述水解包括使式viii化合物或其盐与至少一种碱反应。
103.如权利要求102所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物或金属醇盐。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述碱为KOtBu、NaOH或KOH。
105.如权利要求97至104任一项所述的方法，其进一步包括化合物6或其盐的水性萃取。
106.一种制备式viii化合物或其盐的方法：
其包括使化合物5或其盐：
与式vii化合物或其盐反应
其中R1为保护基和Rb选自C1-C4烷基。
107.如权利要求106所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
108.如权利要求107所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)和四氢吡喃基(THP)。
109.如权利要求107所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
110.如权利要求106至109任一项所述的方法，其中化合物5或其盐和式vii化合物或其盐的反应在三苯基膦和偶氮二甲酸酯存在下进行。
111.如权利要求110所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
112.如权利要求106至111任一项所述的方法，其进一步包括制备化合物5或其盐：
其中所述制备化合物5或其盐包括还原式(W-II)化合物或其盐：，其中
R2选自H和C1-C4烷基。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述还原包括使式(W-II)化合物或其盐与选自硼烷、氢硼化物和氢化铝的试剂反应。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述试剂为双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Vitride®)、二异丁基氢化铝(DIBAL)或LiAlH4。
115.如权利要求112所述的方法，其中式(W-II)化合物或其盐还原成化合物5或其盐在催化氢化条件下发生。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述催化氢化条件包括氢和催化剂，所述催化剂选自羰基氯化氢化{双[2-(二苯基膦基甲基)乙基]氨基}乙基]氨基}钌(II)(Ru-MACHO)、[2-(二叔丁基膦基甲基)-6-(二乙基氨基甲基)吡啶]羰基氯化氢化钌(II)(Milstein催化剂)、二氯三苯基膦[2-(二苯基膦基)-N-(2-吡啶基甲基)乙胺]钌(II)(GusevRu-PNN)、二氯三苯基膦[双(2-(乙硫基)乙基)胺]钌(II)(GusevRu-SNS)、二氯双(2-(二苯基膦基)乙基胺)钌(II)、[Ru(乙酰丙酮)3,1,1,1-三(二苯基膦基甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：PT安杰尔，C哈里森，RM休斯，B列万多夫斯基，BJ利特勒，V梅利洛，WA纽金特，DA西泽尔，D史密斯，J斯塔德利，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。