吲哚类ASK1小分子抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种吲哚类ASK1小分子抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂包含如通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受盐。实验数据证明该抑制剂对非酒精性脂肪性肝炎和溃疡性结肠炎均具有一定的治疗效果，有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
吲哚类ASK1小分子抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术主要涉及一类化合物及其制法和应用，具体涉及吲哚类ASK1小分子抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)属于细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，MAPK信号通路是生物体内重要的信号传导系统之一，参与介导细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应等生理过程。MAPK家族包括细胞外信号调节激酶(ERK)、P38MAPK和JNK三大亚家族。MAPK家族包含三级激酶，首先是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)受细胞内外刺激而激活，激活的MAP3K磷酸化激活MAP2K，后者再激活MAPK。ASK1属于MAP3K5，处于P38MAPK和JNK信号通路的上游。ASK1能够在一系列应激条件的刺激下激活，如氧化应激、内质网应激和钙内流等。激活的ASK1通过磷酸化激活MKK3/6和MKK4/7从而激活P38MAPK和JNK通路。ASK1在调节细胞凋亡、细胞因子反应、细胞分化和先天性免疫反应等细胞生理过程中发挥重要作用。研究表明ASK1与许多疾病具有明显的相关性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚类ASK1小分子抑制剂，其特征在于，包含如通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种吲哚类ASK1小分子抑制剂，其特征在于，包含如通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受盐：



M1选自N或CH；
R1相同或不同，且各自独立的选自氢原子、烷氧基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR4、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nNR5C(O)R4，n为0、1、2、3、4或5；其中所述的杂芳基不被取代或被烷基、烷氧基、杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立的选自氢原子、烷基、卤素、芳基、杂芳基；
R3选自烷基、羟烷基或杂环基；
R4选自烷基；
R5和R6相同或不同，且各自独立的选自氢原子、杂环基；
X选自N(R2)；
m为0、1、2、3或4；
p为1或2。


2.根据权利要求1所述的吲哚类ASK1小分子抑制剂，其特征在于，M1为N：





3.根据权利要求2所述的吲哚类ASK1小分子抑制剂，其特征在于，X为亚氨基，R3为异丙基，具体如通式(III)所示：





4.根据权利要求1-2任一项所述的吲哚类ASK1小分子抑制剂，其特征在于，R1选自氢原子、甲氧基、氯原子、氟原子、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、苯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、乙酰胺基；R2选自氢原子、甲基、呋喃基；R3选自1-羟基丙-2-基、异丙基；R4为C1-6烷基；R5为氢原子；R6为四氢-2H-吡喃-4-基。


5.根据权利要求1所述的吲哚类ASK1小分子抑制剂，其特征在于，选自如下化合物：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-1)、7-氯-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-2)、N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-3)、6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-4)、5-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-5)、N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-6)、(R)-N-(6-(4-(4-(1-羟基丙烷-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-7)、N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-8)、6-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-9)、N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-10)、3-(呋喃-3-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-11)、7-乙酰氨基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-12)、N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(I-13)、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚东，侯少华，佟宇，王雨晨，张艳敏，杨玥婧，万勃亨，陈泉威，魏然，陆涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32