【技术实现步骤摘要】
FXR受体激动剂本申请是申请日为2018年7月6日、申请号为201880045263.0、专利技术名称为“FXR受体激动剂”的申请的分案申请。
本专利技术属于医药
,具体涉及一种FXR受体激动剂、其制备方法、含有所述FXR受体激动剂的药物制剂,以及所述FXR受体激动剂的用途。
技术介绍
法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)属于配体激活转录因子核受体家族成员,具有典型的核受体结构,即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1),羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体,当配体与FXR的LBD区域结合后,FXR构象可发生改变,DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面,释放辅抑制因子(如NCOR),招募了辅激活因子,从而发挥转录调控作用。FXR在多个器官组织中均有表达,包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等,其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路可调节多个下游基因的表达,如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因,进而调节多种代谢途径,如:甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢,具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。FXR通过抑制胆酸的合成、结合及转运,调节其代谢,是体内胆酸平衡的主要调节者。部分天然胆酸类化合物可激动FX ...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物,其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体,/n
【技术特征摘要】
20170706 CN 201710547157X1.通式(I)所示的化合物,其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体,
其中,
R1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元环烷基C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基或3-8元杂环基C1-6烷氧基;
X1、X2分别独立选自N、NR2、O、S或CR3R4;R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
M选自C1-6亚烷基,所述的C1-6亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代,所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO2;
环A选自7元桥环基或7元桥杂环基;
环B选自任选被一个或多个Q1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基,3-14杂环基或3-8元环烷基;
每个Q1独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元环烷基C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基或3-8元杂环基C1-6烷氧基;
L选自不存在或C1-6亚烷基,所述的C1-6亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代,所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO2;
Ar选自任选被一个或多个Q2取代的6-10元芳基、6-10元芳基C1-6烷基、6-10元芳基C1-6烷氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基;
每个Q2独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元环烷基C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基或3-8元杂环基C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体,其中,
R1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元环烷基C1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C1-4烷基或3-6元单杂环基C1-4烷氧基;
优选地,X1、X2分别独立选自N、NR2、O、S或CR3R4;R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基;
优选地,M选自C1-4亚烷基,所述的C1-4亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代,所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO2;
优选地,环A选自7元桥环基或7元含氮桥杂环基;
优选地,环B选自任选被1-2个Q1取代的含有1-3个杂原子或基团的8-10元稠杂芳基或7-14元稠杂环基,所述杂原子或基团独立地选自N、NH、O、S、SO或SO2;
优选地,每个Q1独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元环烷基C1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C1-4烷基或3-6元单杂环基C1-4烷氧基;
优选地,L选自不存在或C1-4亚烷基,所述的C1-4亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代,所述的杂原子或基团选自NH、O、CO、S、SO或SO2;
优选地,Ar选自任选被1-3个Q2取代的6-8元单环芳基、8-10元稠芳基、6-8元单环芳基C1-4烷基、8-10元稠芳基C1-4烷基、6-8元单环芳基C1-4烷氧基、8-10元稠芳基C1-4烷氧基、5-7元单环杂芳基、8-10元稠杂芳基、5-7元单环杂芳基C1-4烷基、8-10元稠杂芳基C1-4烷基、5-7元单环杂芳基C1-4烷氧基、8-10元稠杂芳基C1-4烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基;
优选地,每个Q2独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元环烷基C1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C1-4烷基或3-6元单杂环基C1-4烷氧基。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体,其中,
M选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-CO-;优选地,环A选自7元饱和桥环基或7元饱和含氮桥杂环基,当环A为饱和含氮桥杂环基时,优选地,环A通过环氮原子与L或环B相连;
优选地,X1、X2分别独立选自N、NR2、O或S;R2选自氢、卤素原子、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体,其中,
R1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、3-4元环烷基、3-4元环烷基C1-4烷基、3-4元环烷基C1-4烷氧基、3-4元单杂环基、3-4元单杂环基C1-4烷基或3-4元单杂环基C1-4烷氧基;
优选地,环A选自下列基团:
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体,其中,
环B选自任选被1-2个Q...
【专利技术属性】
技术研发人员:方文奎,陈博,王听中,程静,
申请(专利权)人:轩竹生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:河北;13
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