展现抗癌和抗增殖活性的N-酰基-N′-(吡啶-2-基)脲及类似物制造技术

描述了式I化合物

【技术实现步骤摘要】
展现抗癌和抗增殖活性的N-酰基-N′-(吡啶-2-基)脲及类似物本申请是申请日为2014年3月14日、申请号为201480026796.6(国际申请号为PCT/US2014/029664)、名称为“展现抗癌和抗增殖活性的N-酰基-N′-(吡啶-2-基)脲及类似物”的专利技术专利申请的分案申请。优先权本申请要求于2013年3月15日提交的第61/789,971号美国临时申请的权益。本申请的全部公开内容依赖于本申请并以引用方式并入本申请。以电子形式提交的文本文件的描述：以电子形式随附提交的文本文件的内容以引用方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：DECP_063_01US_SeqList_ST25.txt，记录的日期：2014年3月15日，文件大小18千字节)。专利
公开了通过抑制c-FMS(CSF-1R)、c-KIT和/或PDGFR激酶而在治疗癌症、自身免疫疾病和代谢性骨病症中发现效用的化合物。这些化合物也在治疗由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介导的其它哺乳动物疾病中发现效用。专利技术背景自身免疫疾病，包括自身免疫关节炎，表示高发病率和患病率的重要人疾病。类风湿性关节炎影响～0.6％的世界人口(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356)。尽管涉及与组织抗原反应的自身抗体的产生的适应性免疫应答参与这些疾病的病因学和初始传播(Edwards,J.C.等人,NewEnglandJournalofMedicine(2004)350:2572；Genovese,M.C.等人,NewEnglandJournalofMedicine(2005)353:1114)，但是组织和关节损伤的慢性表现在很大程度上通过由先天性免疫应答介导的细胞事件介导(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356；Paniagua,R.T.等人,ArthritisResearch&Therapy(2010)12:R32)。介导慢性组织损伤的从先天性免疫应答促成的细胞类型包括成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞、肥大细胞和破骨细胞。激酶表示在哺乳动物细胞功能(包括细胞增殖、存活、移动、对生长因子的响应、以及细胞因子和其它促炎性、促血管生成性、免疫调节性物质的分泌)中起关键作用的蛋白质家族。因此，对在成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞、肥大细胞和破骨细胞中介导这些事件的激酶的阐明表示用于治疗自身免疫疾病的新疗法的合理方法。伊马替尼是一种上市的用于治疗癌症慢性骨髓性白血病(CML,Druker,B.J.等人,NewEnglandJournalofMedicine(2001)344:1031)以及用于治疗胃肠道间质肿瘤(GIST,Demetri,G.D.,等人,NewEnglandJournalofMedicine(2002)347:472)的激酶抑制剂。伊马替尼也已显示在与自身免疫疾病诸如类风湿性关节炎共同呈现的癌症患者中有益处(Ihara,M.K.等人,ClinicalRheumatology(2003)22:362；Eklund,K.K.和Joensuu,H.,AnnMedicine(2003)35:362；Ames,P.R.等人,JournalofRheumatology(2008)35:1682)。被伊马替尼抑制且赋予其在治疗CML和GIST中的功效的激酶分别为BCR-ABL激酶和c-KIT激酶。除这两种激酶之外，被伊马替尼抑制的其它激酶包括c-FMS、PDGFR-α和PDGFR-β(Dewer,A.L.等人,Blood(2005)105:3127；Fabian,M.A.等人,NatureBiotechnology(2005)23:329。最近的研究公开已鉴定了与滑膜巨噬细胞的活化相关的c-FMS激酶、与成纤维细胞样滑膜细胞的活化相关的PDGFR激酶和与肥大细胞的活化相关的c-KIT激酶(Paniagua,R.T.,等人JournalofClinicalInvestigation(2006)116:2633)。c-FMS激酶也与单核细胞的增殖和其分化成巨噬细胞和破骨细胞相关，所述巨噬细胞和破骨细胞被募集以介导类风湿性关节炎的关节损伤(Paniagua,R.T.等人,ArthritisResearch&Therapy(2010)12:R32；Yao,Z.等人,JournalofBiologicalChemistry(2006)281:11846；Patel,S.和Player,M.R.CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599；Pixley,F.J.等人,TrendsinCellBiology(2004)14:628)。近年来，已更清楚地确定了肿瘤微环境在癌症迁移、侵袭和转移中的重要性。尤其是，已研究肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)在肿瘤进展中的作用。这些宿主(基质)巨噬细胞被募集至肿瘤位点或转移前微环境以修饰肿瘤环境以及使环境更有益于肿瘤移动、侵袭和转移。已知这些TAM在其表面上表达c-FMS受体酪氨酸激酶(也称为CSF-1R)以及依赖于藉由结合于激活配体CSF-1(也称为巨噬细胞集落刺激因子或M-CSF)和白介素-34(IL-34)通过该激酶的信号传导。此c-FMS/M-CSF(CSF1-R/CSF-1)信号传导轴的活化刺激单核细胞增殖、分化成肿瘤相关的巨噬细胞、以及促进巨噬细胞细胞存活。通过刺激肿瘤微环境的TAM组分，c-FMS激酶活化与肿瘤细胞迁移、侵袭和转移相关(J.Condeelis和J.W.Pollard,Cell(2006)124:263；S.Patel和M.R.Player,CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599)。CSF-1(c-FMS激酶的配体)在小鼠中的消融减少肿瘤进展以及显著地减少在鼠乳腺癌模型中的转移；而CSF-1的过表达加速该模型中的转移(E.Y.Lin等人,JournalofExperimentalMedicine(2001)193:727)。此外，已描述肿瘤细胞与巨噬细胞之间的相互作用，其中肿瘤生长因子EGF的巨噬细胞分泌以及CSF-1的肿瘤细胞分泌建立促进肿瘤迁移和侵袭性的旁分泌循环。通过将抗体施用至c-FMS激酶而阻断该旁分泌循环(J.Wyckoff等人,CancerResearch(2004)64:7022)。相关性临床数据也已显示CSF-1在肿瘤中的过表达是预后不良的预测因子(R.D.Leek和A.L.Harris,JournalofMammaryGlandBiologyNeoplasia(2002)7:177；E.Y.Lin等人,JournalofMammaryGlandBiologyNeoplasia(2002)7:147)。c-FMS激酶活化也是破骨细胞分化和活化所需的。已报道其参与介导各种癌症(包括乳腺癌和前列腺癌)的骨转移(S.Patel和M.R.Player,CurrentTopicsinMe本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，/n

【技术特征摘要】
20130315 US 61/789,9711.一种式I化合物，



或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，
其中
A取自由以下组成的组：C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟C1-C6烷基、C3-C8碳环基、C6-C12螺二环烷基、金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛基或4-8元杂环，并且其中每个A部分可被一个、两个或三个R3部分进一步取代；
W为C5-C6杂芳基或苯基，并且其中每个W任选地被一个、两个或三个R5取代；
每个X1和X2和X3单独地且独立地为氢、C1-C6烷基或其中烷基链被部分或完全氟化的氟-C1-C6烷基；
Z1为CX3或N；
Z2为CX1或N；
Z3为CH或N；
每个R1和R2单独地且独立地为H、C1-C6烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基被完全或部分氟化的氟C1-C6烷氧基或氰基；
每个R3单独地且独立地为H、卤素、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟-C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟-C1-C6烷氧基、支链C3-C6烷氧基、羟基或氰基；
每个R4单独地且独立地为氢、C1-C6烷基或支链C3-C8烷基；
每个R5单独地且独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟-C1-C6烷基、–(CH2)m-C(O)NR8(R9)、–(CH2)m-C(O)-R6、–(CH2)m-C(O)R7、–(CH2)m-CN、–(CH2)m-OR8、–(CH2)m-NR8(R9)或–(CH2)m-R7，其中每个烷基或亚烷基任选地被一个或两个C1-C6烷基取代；
每个R6单独地且独立地为氢、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8环烷基、–(CH2)m-CN、–(CH2)m-OR8、–(CH2)m-NR8(R9)或–(CH2)m-R7，其中每个烷基或亚烷基任选地被一个或两个C1-C6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·考夫曼，T·M·考德威尔，D·L·弗林，W·C·帕特，T·萨马拉孔，L·沃杰蒂，K·M·耶茨，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US