【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、集落刺激因子1受体(csf1r)及其配体、集落刺激因子1(csf1)共同形成从单核细胞发育和分化出正常巨噬细胞的谱系依赖关系。因此，肿瘤相关巨噬细胞(tam)的增殖以及其分化状态及免疫抑制表型的维持依赖于csf1r(也称为fms)激酶活性。tam促进侵入性及免疫抑制性肿瘤微环境的作用已被公认。tam经由多种细胞因子或其他可溶因子的分泌及反应来介导肿瘤生长、血管生成、侵入、转移及免疫抑制。经肿瘤驯养的tam通过抑制细胞毒性t细胞免疫反应而能够逃避免疫监视，从而保护肿瘤以免被t细胞根除。举例而言，tam表达pd-l1，一种诱导t细胞失能的已知免疫抑制检查点。
2、靶向csf1r的若干抑制剂作为直接抗肿瘤疗法及潜在免疫疗法已进展至临床阶段。这些药物中有许多也抑制紧密相关的iii型酪胺酸受体激酶kit、pdgfrα/β及flt3，所述激酶可能因脱靶毒性而限制了其效用。靶向csf1r的抗体的特异性大得多，但由于阻断csf1清除以及其他缺点而导致csf1(csf1r的配体)血浆含量增加>10,000倍。
3、腱鞘巨细胞瘤(tgct)为增殖性及炎性疾病，包括先前称为色素绒毛结节性滑膜炎(pvns)的实体，以及关节内或关节外腱鞘的巨细胞瘤(gctts)。其为关节或腱鞘的罕见赘瘤，其具有滑膜样单核细胞的破坏性增殖，并与多核巨细胞、泡沫细胞、含铁血黄素巨噬细胞及炎性细胞混合。存在两种类型的tgct：局部或结节形式(其中肿瘤涉及支撑关节的肌腱，或在关节的一个区域中)及弥漫形式(其中涉及关节的整个内层)。治
4、需要适用于治疗与tam增殖相关的病症(包括多种癌症的实体肿瘤)及治疗间叶性肿瘤(包括tgct及弥漫型腱鞘巨细胞瘤(dtgct))的选择性小分子csf1r抑制剂。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文部分地提供治疗有需要患者的病症(诸如腱鞘巨细胞肿瘤和/或癌症)的方法，包括向患者经口施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3h)-酮或其药学上可接受的盐。
2、举例而言，本文描述一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述癌症选自：实体肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴球性白血病及慢性淋巴球性白血病，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3h)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次(也描述为每周两次)或一周三次施用该化合物的维持剂量。
3、本公开也提供一种治疗肿瘤(例如gctts、pvns、tgct或dtgct)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3h)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次或一周三次施用该化合物的维持剂量。
4、本文也涵盖一种抑制有需要的患者中的已知表达受体集落刺激因子1受体(csf1r)或其配体、集落刺激因子1(csf1)或白介素(il)-34的细胞增殖的方法，包括向该患者施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3h)-酮或其药学上可接受的盐，其中施用包括：第一时间段每天一次施用该化合物的负载剂量；及第二时间段一周一次、一周两次或一周三次施用该化合物的维持剂量。
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1.一种治疗有需要患者的腱鞘巨细胞瘤的方法，包括向所述患者经口施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤为良性的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用约2mg至约60mg所述化合物。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用约10mg至约90mg所述化合物。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述负载剂量为每天约10mg至约80mg。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述负载剂量为约每天20mg至约60mg。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约2mg至约60mg。
...【技术特征摘要】
1.一种治疗有需要患者的腱鞘巨细胞瘤的方法，包括向所述患者经口施用治疗有效量的化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3h)-酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤为良性的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天一次、一周一次、一周两次或一周三次施用约2mg至约60mg所述化合物。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，B·D·史密斯，R·R·索托，K·咋田，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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