【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、癌细胞需要持续供应营养素，以维持其不正常生长和快速分裂。作为这些营养素的一部分，氨基酸对于支撑肿瘤细胞的高代谢需求至关重要。
2、gcn2为丝胺酸/苏胺酸蛋白质激酶，为真核起始因子2α(eif2α)激酶中的一种，这些激酶为整合应激反应(isr)中的主要调节因子。isr对于维持细胞在各种压力源下的稳态为至关重要的，且当细胞适应诸如缺氧和氨基酸剥夺的压力条件时被活化。isr通过eif2α激酶(包括gcn2)的磷酸化和活化来调节，这些激酶充当对细胞稳态中的紊乱的早期反应者。除了gcn2外，存在三种其他eif2α激酶家族，包括pkr样er激酶(perk)、双链rna依赖性蛋白激酶(pkr)和血红素调节eif2α激酶(hri)。全部四种eif2α激酶在其激酶催化域中共享广泛的同源性，但具有不同的调节域。每种if2α激酶对不同的环境和生理压力起反应，反映其独特的调节机制。perk激酶在包括atp耗竭和未折叠蛋白反应的压力条件下活化，且类似gcn2，perk激酶活化导致关键isr转录因子atf4的上调。
3、在必要氨基酸限制或其他压力源(uv照射、氧化还原压力或蛋白酶体抑制)的条件下，gcn2磷酸化eif2α，其抑制新颖三元复合体的形成，因而抑制mrna转译起始。在降低整体mrna转译的同时，在肿瘤细胞中，eif2α磷酸化也增加isr转录因子atf4的转译，这增加许多压力反应基因，包括专门提供氨基酸至肿瘤细胞的基因：即，氨基酸合成酶和介导氨基酸流入肿瘤细胞中的转运体的表达。atf4在人类固态和液态肿瘤中
4、天门冬酰胺为参与多种可显著影响致癌作用和肿瘤生物学的生物合成途径的重要氨基酸。所有细胞均需要天门冬酰胺用于其蛋白质合成和生长。正常细胞将经由内部合成获得其大部分所需的天门冬酰胺。与正常细胞相比，癌细胞需要更高量的天门冬酰胺来生长和增殖，无法自行产生所需的量，必须依赖循环中的天门冬酰胺才能存活。天门冬酰胺合成酶(asns)催化自天门冬胺酸盐和谷氨酰胺合成天门冬酰胺。l-天门冬酰胺酶(l-asparaginase，asnase)可移除循环中的天门冬酰胺，从而剥夺癌细胞的关键营养素且使其死亡。l-天门冬酰胺酶的使用为靶向肿瘤特定代谢特征的抗癌治疗的第一实例，为儿童急性淋巴母细胞白血病(all)的公认治疗，但毒性限制其在此患者群体之外的使用。与正常细胞相比，asns在许多all细胞株中的表达水平特别低，使天门冬酰胺耗竭成为一种有效的治疗方法，这归因于细胞对作为生长的必要营养素的循环血清天门冬酰胺的异常依赖。对天门冬酰胺酶的不良反应与增加的复发风险有关。其他血液和固态癌症表达低含量的asns，因此也应为天门冬酰胺营养缺陷型和天门冬酰胺酶敏感型。相反地，在某些癌症类型中，asns过度表达，促进细胞增殖、化学抗性和转移性行为。在天门冬酰胺酶抗性癌症的情况下，经由l-天门冬酰胺酶耗竭血液天门冬酰胺的作用反而导致asns显著过度表来补偿，实际上抹杀了化疗药物的作用。大量研究已显示，asns处于细胞对氨基酸剥夺和其他形式细胞压力的反应的中心。经由转录调节，asns基因为两个旨在确保细胞存活的信号传导途径的目标。第一途径，称为氨基酸反应(aar)，在氨基酸可用性不平衡的条件下由gcn2激酶活化。第二途径，称为未折叠蛋白反应(upr)，在内质网压力增加的条件下由perk激酶活化。aar和upr途径汇聚在eif2α磷酸化，引起整体蛋白质合成的减弱，同时引起包括转译因子atf4的选定mrna群体的优先转译。atf4为asns诱导的主要因子，经由结合至asns启动子中的增强子组件作为反式活化子发挥作用。
5、gcn2在活体外和活体内，使asns基础表达量低的癌细胞对于抗白血病药物l-天门冬酰胺酶敏感。用gcn2抑制剂治疗通过防止asns的诱导，使急性淋巴母细胞性白血病细胞对l-天门冬酰胺酶敏感。gcn2抑制剂与l-天门冬酰胺酶在asns低/缺陷型癌症中展现协同性抗增殖作用。因此，gcn2抑制剂和l-天门冬酰胺酶的组合治疗，展示出有望在急性淋巴母细胞白血病和其他类型的癌症中获得改善的结果。急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病和胰脏癌细胞对于l-天门冬酰胺酶和gcn2抑制剂组合治疗尤其敏感。先前所报导的研究证实与l-天门冬酰胺酶或gcn2抑制剂单药治疗的结果相比，asnase和gcn2抑制剂组合治疗在急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病和胰脏癌细胞中有稳健的抗肿瘤活性。因此，gcn2抑制剂可代表用于治疗这些肿瘤的l-天门冬酰胺酶的敏化剂。总之，gcn2抑制通过防止在基础水平低asns表达的癌细胞中的asns诱导，从而提高对l-天门冬酰胺酶治疗的敏感性。
6、gcn2抑制也可为靶向包括免疫系统的肿瘤微环境的有效策略，包括肿瘤细胞的色胺酸依赖性免疫监视。
7、肿瘤微环境[tme；包围肿瘤细胞的一系列细胞外组分和基质细胞(内皮细胞、癌症相关纤维母细胞、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤浸润性t细胞)]的特征为缺乏氧和关键营养素(诸如葡萄糖和氨基酸)，导致整体免疫抑制环境。
8、许多肿瘤通过利用其代谢灵活性和为了其自身利益重新定向营养素而演化为逃逸免疫监视。肿瘤内的基质细胞和骨髓衍生的抑制细胞(mdsc)创造了抑制免疫功能且支持肿瘤生长的营养不良环境。
9、由色胺酸代谢中关键酶[吲哚胺-2,3-二氧酶(ido)和色胺酸-2,3-二氧酶(tdo)]的过度表达所驱动的色胺酸(必需氨基酸之一)的分解代解升高由肿瘤微环境细胞驱动，在多种癌症类型中产生免疫抑制微环境。局部色胺酸耗竭被认为是关键的t细胞免疫抑制机制。在t细胞中，gcn2激酶已被确定为色胺酸剥夺的分子传感器。通过色胺酸耗竭来活化gcn2可诱导细胞凋亡且减轻t细胞增殖。gcn2为ido/tdo的关键效应信号传导组分，且被视为高度色胺酸依赖性t细胞的代谢检查点。
10、gcn2途径不仅对肿瘤免疫逃逸很重要，而且在调节肿瘤微环境的其他方面中也发挥积极作用。gcn2减弱(knockdown)已被证明可防止氨基酸剥夺(aad)诱导的血管内皮生长因子(vegf)的表达，肿瘤会利用血管内皮生长因子经由增加血管形成来增强营养供应。因此，gcn2/atf4途径的活化经由aad介导的vegf表达促进肿瘤生长和血管生成。atf4或gcn2表达的消除显著抑制活体内肿瘤生长。
11、因此，gcn2的选择性抑制可增加免疫系统活性和降低肿瘤微环境中的血管形成。gcn2-eif2α-atf4途径对于维持肿瘤细胞在压力条件下的代谢稳态和维持免疫抑制的免疫细胞微环境而言是关键的。perk-atf4途径对于维持肿瘤细胞在压力条件下的稳态也是关键的。据报导，gcn2与perk信号传导途径均存在串话调节，使得抑制gcn2可活化perk作为补偿机制，且反之亦然，即抑制perk可活化gcn2作为补偿机制。
12、需要在肿瘤细胞(肿瘤细胞自主)与肿瘤免疫细胞微环境两个中阻断gcn2和/或perk的促肿瘤方面的gcn2和/本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由式I表示的化合物：
2.一种由式I-A表示的化合物：
3.一种由式I-B表示的化合物：
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14.一种由式I-N表示的化合物：
15.如权利要求14的化合物，其中X11为CR7。
16.如权利要求14的化合物，其中X11为N。
17.一种由式I-O表示的化合物：
18.如权利要求17的化合物，其中X11为CR7。
19.如权利要求17的化合物，其中X11为N。
20.一种由式I-P表示的化合物：
22.如权利要求20的化合物，其中X11为N。
23.一种由式I-Q表示的化合物：
24.如权利要求23的化合物，其中X11为CR7。
25.如权利要求23的化合物，其中X11为N。
26.一种由式I表示的化合物：
27.一种由式I表示的化合物：
28.一种由式I表示的化合物：
29.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中R1选自下组：
30.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中R1选自下组：
31.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中R1选自下组：H、
32.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中R1选自下组：
33.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中R1选自下组：
34.如权利要求1、26或27中任一项的化合物，其中X1为N。
35.如权利要求1、26或27中任一项的化合物，其中X1为CH。
36.如权利要求1至5、8至11、或14至20中任一项的化合物，其中：
37.如权利要求1至5、8至11、14至28、或36中任一项的化合物，其中X3为C-N(R2)-L2-E2。
38.如权利要求37的化合物，其中X3为CN(H)CH3。
39.如权利要求1至5、8至11、或14至28中任一项的化合物，其中X2为N，且X3为CCH3。
40.如权利要求1、4至7、10至13、或26至28中任一项的化合物，其中X2为CH，且X3为N。
41.如权利要求1、4至7、10至13、26至35中任一项的化合物，其中X2选自下组：
42.如权利要求1至5、8至11、14至35中任一项的化合物，其中X3选自下组：
43.如权利要求1至5、8至11、14至37中任一项的化合物，其中X3选自下组：
44.如权利要求1至43中任一项的化合物，其中X4为CR3。
45.如权利要求1至44中任一项的化合物，其中X10为CR5，且X11为CR7。
46.如权利要求1至44中任一项的化合物，其中X10和X11为N。
47.如权利要求1至44中任一项的化合物，其中X10为CR5，且X11为N。
48.如权利要求44的化合物，其中R3选自下组：H、甲基和F。
49.如权利要求1至48中任一项的化合物，其中R4和R5各自独立地选自下组：H、F、Cl、Me、OMe、CF3和CN。
50.如权利要求1至49中任一项的化合物，其中R6和R7各自独立地选自下组：H、F、Cl、Me。
51.如权利要求1至49中任一项的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为H或F，且其中R4、R5、R6和R7中的至少一个为F。
52.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
53.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
54.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
55.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
56.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
57.如权利要求1、8至13、或26至56中任一项的化合物，其中A或B选自下组：
58.如权利要求1、8至13、或26至56中任一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由式i表示的化合物：
2.一种由式i-a表示的化合物：
3.一种由式i-b表示的化合物：
4.一种由式i-c表示的化合物：
5.一种由式i-d表示的化合物：
6.一种由式i-e表示的化合物：
7.一种由式i-f表示的化合物：
8.一种由式i-g表示的化合物：
9.一种由式i-h表示的化合物：
10.一种由式i-j表示的化合物：
11.一种由式i-k表示的化合物：
12.一种由式i-l表示的化合物：
13.一种由式i-m表示的化合物：
14.一种由式i-n表示的化合物：
15.如权利要求14的化合物，其中x11为cr7。
16.如权利要求14的化合物，其中x11为n。
17.一种由式i-o表示的化合物：
18.如权利要求17的化合物，其中x11为cr7。
19.如权利要求17的化合物，其中x11为n。
20.一种由式i-p表示的化合物：
21.如权利要求20的化合物，其中x11为cr7。
22.如权利要求20的化合物，其中x11为n。
23.一种由式i-q表示的化合物：
24.如权利要求23的化合物，其中x11为cr7。
25.如权利要求23的化合物，其中x11为n。
26.一种由式i表示的化合物：
27.一种由式i表示的化合物：
28.一种由式i表示的化合物：
29.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中r1选自下组：
30.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中r1选自下组：
31.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中r1选自下组：h、
32.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中r1选自下组：
33.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中r1选自下组：
34.如权利要求1、26或27中任一项的化合物，其中x1为n。
35.如权利要求1、26或27中任一项的化合物，其中x1为ch。
36.如权利要求1至5、8至11、或14至20中任一项的化合物，其中：
37.如权利要求1至5、8至11、14至28、或36中任一项的化合物，其中x3为c-n(r2)-l2-e2。
38.如权利要求37的化合物，其中x3为cn(h)ch3。
39.如权利要求1至5、8至11、或14至28中任一项的化合物，其中x2为n，且x3为cch3。
40.如权利要求1、4至7、10至13、或26至28中任一项的化合物，其中x2为ch，且x3为n。
41.如权利要求1、4至7、10至13、26至35中任一项的化合物，其中x2选自下组：
42.如权利要求1至5、8至11、14至35中任一项的化合物，其中x3选自下组：
43.如权利要求1至5、8至11、14至37中任一项的化合物，其中x3选自下组：
44.如权利要求1至43中任一项的化合物，其中x4为cr3。
45.如权利要求1至44中任一项的化合物，其中x10为cr5，且x11为cr7。
46.如权利要求1至44中任一项的化合物，其中x10和x11为n。
47.如权利要求1至44中任一项的化合物，其中x10为cr5，且x11为n。
48.如权利要求44的化合物，其中r3选自下组：h、甲基和f。
49.如权利要求1至48中任一项的化合物，其中r4和r5各自独立地选自下组：h、f、cl、me、ome、cf3和cn。
50.如权利要求1至49中任一项的化合物，其中r6和r7各自独立地选自下组：h、f、cl、me。
51.如权利要求1至49中任一项的化合物，其中r4、r5、r6和r7各自独立地为h或f，且其中r4、r5、r6和r7中的至少一个为f。
52.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
53.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
54.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
55.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
56.如权利要求1至51中任一项的化合物，其中：
57.如权利要求1、8至13、或26至56中任一项的化合物，其中a或b选自下组：
58.如权利要求1、8至13、或26至56中任一项的化合物，其中a或b选自下组：
59.如权利要求1、或26至56中任一项的化合物，其中a选自下组：
60.如权利要求1、或26至56中任一项的化合物，其中a选自下组：
61.如权利要求1、8至13或26至56中任一项的化合物，其中a或b选自下组：
62.如权利要求1、8至13、或26至56中任一项的化合物，其中a或b选自下组：及
63.一种由式i-r表示的化合物：
64.一种由式i-s表示的化合物：
65.一种由式i-t表示的化合物：
66.一种由式i-u表示的化合物：
67.一种由式i-v表示的化合物：
68.一种由式i-w表示的化合物：
69.一种由式i-x表示的化合物：
70.一种由式i-y表示的化合物：
71.一种由式i-z表示的化合物：
72.一种由式i-aa表示的化合物：
73.一种由式i-ab表示的化合物：
74.一种由式i-ac表示的化合物：
75.一种由式i-ad表示的化合物：
76.一种由式i-ae表示的化合物：
77.一种由式i-af表示的化合物：
78.一种由式i-ag表示的化合物：
79.如权利要求63至78中所述任一项的化合物，其中r1选自下组：
80.如权利要求63至78中任一项所述的化合物，其中r1选自下组：
81.如权利要求63至78中任一项所述的化合物，其中r1选自下组：h、
82.如权利要求63至78中任一项所述的化合物，其中r1选自下组：
83.如权利要求63至78中任一项所述的化合物，其中r1选自下组：
84.如权利要求63至83中任一项所述的化合物，其中x1为n。
85.如权利要求63至83中任一项所述的化合物，其中x1为ch。
86.如权利要求63至85中任一项所述的化合物，其中x3为c-n(r2)-l2-e2。
87.如权利要求86的化合物，其中x3为cn(h)ch3。
88.如权利要求63至85中任一项所述的化合物，其中x3为cch3。
89.如权利要求63至85中任一项所述的化合物，其中x3选自下组：
90.如权利要求63至85中任一项所述的化合物，其中x3选自下组：
91.如权利要求63至68和71至76中任一项所述的化合物，其中x10为n且x11为cr7。
92.如权利要求63至68和71至76中任一项所述的化合物，其中x10和x11为n。
93.如权利要求63至68和71至76中任一项所述的化合物，其中x10为cr5，且x11为n。
94.如权利要求63、68和71至76中任一项所述的化合物，其中r3为h、c1-c6烷基和卤素。
95.如权利要求63、68、71至76和94中任一项所述的化合物，其中r3为h。
96.如权利要求63、68、71至76和94中任一项所述的化合物，其中r3为me。
97.如权利要求63、68、71至76和94中任一项所述的化合物，其中r3为f。
98.如权利要求63、68、71至76和94中任一项所述的化合物，其中r3为cl。
99.如权利要求63至65、71至73和79至98中任一项所述的化合物，其中r4选自下组：h、f、cl、me、ome、cf3和cn。
100.如权利要求63至99中任一项所述的化合物，其中r5选自下组：h、f、cl、me、ome、cf3和cn。
101.如权利要求63至100中任一项所述的化合物，其中r6和r7各自独立地选自下组：h、f、cl、me。
102.如权利要求63至101中任一项所述的化合物，其中r4、r5、r6和r7各自独立地为h或f，且其中r4、r5、r6和r7中的至少一个为f。
103.如权利要求63至65、71至73和79至102中任一项所述的化合物，其中：
104.如权利要求63至102中任一项所述的化合物，其中：
105.如权利要求63至102中任一项所述的化合物，其中：
106.如权利要求63至102中任一项所述的化合物，其中：
107.如权利要求63至65、71至73和79至102中任一项所述的化合物，其中：
108.如权利要求63至107中任一项所述的化合物，其中r15选自下组：c1-c6烷基、c3-c6环烷基和c3-c6杂环基。
109.如权利要求63至108中任一项所述的化合物，其中r15为环丙基。
110.如权利要求63至108中任一项所述的化合物，其中r15为me。
111.如权利要求63至108中任一项所述的化合物，其中r15为氧杂环丁基。
112.如权利要求63至108中任一项所述的化合物，其中r15为氧杂环丁-2-基。
113.如权利要求63至108中任一项所述的化合物，其中r15为氧杂环丁-3-基。
114.一种化合物，其选自下组：
115.一种药物组合物，其包含如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
116.一种治疗有需要的患者由整合应激反应和/或未折叠蛋白反应的失调引起的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述整合应激反应和/或未折叠蛋白反应的所述失调由选自下组的激酶引起：perk激酶和gcn2激酶。
118.如权利要求116或117所述的方法，其中所述整合应激反应和/或所述未折叠蛋白反应的所述失调由gcn2激酶引起。
119.如权利要求116或117所述的方法，其中所述整合应激反应和/或所述未折叠蛋白反应的所述失调由perk激酶引起。
120.一种调节有需要的患者的gcn2激酶活性的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
121.一种活化有需要的患者的gcn2激酶的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
122.一种调节有需要的患者的perk激酶活性的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
123.一种活化有需要的患者的perk激酶的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
124.一种抑制有需要的患者的gcn2激酶和抑制有需要的患者的perk激酶的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
125.一种抑制有需要的患者的gcn2激酶活性的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
126.一种抑制有需要的患者的perk激酶活性的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
127.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
128.如权利要求126所述的方法，其中所述癌症选自下组：结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、胰脏癌、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、小肠癌、乳癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、妊娠性绒毛膜癌、脑肿瘤、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤、纤维肉瘤、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液癌、白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、红白血病、组织细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、轻链淀粉样变病和恶性淋巴瘤。
129.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为白血病。
130.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病。
131.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为急性淋巴母细胞白血病。
132.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为纤维肉瘤。
133.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
134.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。
135.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为b细胞淋巴瘤。
136.如权利要求127或128所述的方法，其中所述癌症为t细胞淋巴瘤。
137.一种治疗有需要的患者的淀粉样变病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
138.一种治疗有需要的患者的轻链淀粉样变病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
139.一种治疗有需要的患者的选自gcn2相关疾病和perk相关疾病的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求115所述的药物组合物。
140.如权利要求139所述的方法，其中所述疾病为gcn2相关疾病。
141.如权利要求139所述的方法，其中所述疾病为perk相关疾病。
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，P·卡尼，J·兹维克，G·阿尔·安，S·贾韦德，Y·M·安，K·斯托尔茨，B·勒布尔多内克，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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