非晶型激酶抑制剂制剂及其使用方法技术

本文提供一种式(I)表示的非晶型化合物及其组合物，其用于治疗与c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非晶型激酶抑制剂制剂及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月30日递交的U.S.S.N.62/955,073、2019年12月30日递交的U.S.S.N.62/955,062、2020年1月31日递交的U.S.S.N.62/968,695和2020年1月31日递交的U.S.S.N.62/968,724的优先权，其各自的内容以全文引用方式并入本文中。

技术介绍

[0003]c
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KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是一种作为III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4ql 1
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21上的c
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KIT原致癌基因编码c
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KIT受体，其配体为干细胞因子(SCF)、Steel因子、KIT配体和肥大细胞生长因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且与配体SCF的结合导致c
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KIT的自磷酸化及其与底物(诸如磷脂酸肌醇3
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激酶(PI3K))的结合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号转导方面特别重要，并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、细胞凋亡、连接、侵袭和迁移)的信息。c
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KIT缺陷为斑状白化症的起因，所述斑状白化症为一种色素沉着的常染色体显性遗传发育异常，其特征为缺少黑色素细胞的白色皮肤与头发的先天性斑块。在大部分胃肠道间质瘤(GIST)和肥大细胞增多症中，发现到c
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KIT基因的功能获得性突变和组成性磷酸化c
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KIT的表达。此外，几乎所有的性腺精原细胞瘤/恶性胚细胞瘤均展现c
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KIT膜染色，且若干报告已阐释一些细胞瘤(10
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25％)具有c
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KIT基因突变。c
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KIT缺陷也与睾丸肿瘤(包括生殖细胞肿瘤(GCT)和睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT))有关。c
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KIT突变也与一些的皮肤或肢端黑色素瘤的亚群有关。
[0004]PDGFRα激酶的致癌性基因组改变，或DGFRα激酶的过表达已显示是人类癌症的起因。PDGFRα激酶的错义突变已显示是一些GIST的原因。PDGFRα突变是GIST中大约8
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10％的致癌驱动因素。主型的PDGFRα突变为外显子18D842V，尽管也有报导了其它的外显子18突变(包括D846Y、N848K和Y849K)、和外显子18插入缺失突变(INDEL)(包括RD841
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842KI、DI842
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843
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IM和HDSN845
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848P)。此外，也有报导了PDGFRα外显子12和14中的罕见突变。已有报导在GIST中有PDGFRα外显子18缺失突变ΔD842
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H845和ΔI843
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D846。已有描述在人类恶性周围神经鞘瘤(MPNST)组织中有PDGFRα的扩增或突变。已有描述在未分化多形性肉瘤的多重皮肤病变中和在内膜肉瘤中有PDGFRα的扩增。DGFRα的扩增已与一些肺癌患者的亚群相关联。含有DGFRα基因基因座的4q12在3
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7％的肺腺癌和8
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10％的鳞状细胞肺癌中被扩增。DGFRα扩增在小儿和成人高恶性度星形细胞瘤中很常见，且鉴别出在IDH1突变型神经胶母细胞瘤中的预后不良组。DGFRα扩增在小儿(29.3％)和成人(20.9％)肿瘤中经常发生。DGFRα扩增据报告随级别而增加，且特别与IDH1突变型原发GBM中较不有利的预后相关联。已证实DGFRα扩增的神经胶质瘤中的DGFRα基因座会呈现DGFRα外显子8、9基因内缺失重组。这种基因内缺失很常见，存在于40％的呈现有DGFRα扩增的多形性神经胶母细胞瘤(GBM)中。具有这种重组的肿瘤显示出寡树突神经胶细胞瘤的组织学特征，且所述DGFRα外显子8、9基因内缺失显示出组成性升高的酪氨酸激酶活性。FIP1L1
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PDGFRα融合蛋白在一些患有嗜酸性粒细胞增多综合征的患者中具有致癌性。也已在嗜酸性粒细胞增多症相关的急性骨髓性白
血病和淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤中鉴别出FIP1L1
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DGFRα融合蛋白。
[0005]这样用途广泛的c
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KIT抑制剂及其制剂在治疗难治疗的GIST患者与罹患其他病症的患者时将有很高的治疗价值。人们需要向患者提供显著稳定产品的口服制剂。DGFRα基因的突变、缺失、重组和扩增与许多实体和血液癌症相关联。鉴于PDGRFα基因的复杂功能和PDGFRα抑制剂在治疗各种实体与血液癌症中的潜在效用，人们需要具有良好治疗特性的口服抑制剂制剂。
[0006]专利技术概述
[0007]本文部分提供非晶型式(I)化合物、包含非晶型式(I)化合物的固体分散体和药物组合物，其适于包含非晶型式(I)化合物进行口服施用：
[0008][0009]例如，本文提供一种药物组合物，其包含了含有非晶型的式(I)表示的化合物和药学上可接受的聚合物的喷雾干燥固体分散体，以及一种或多种药学上可接受的载体。(例如)在本文所述的固体分散体中包括非晶型式I的本文所提供的设想到的组合物，在某些实施方案中向患者施用时，例如与施用晶型式I相比，可提供增强的药代动力学特性。本公开的组合物(例如片剂)在至少一些实施方案中，可提供式I化合物的快速释放(例如在30min或更短时间内)和/或快速溶解。
[0010]在一个实施方案中，本文还提供一种药物组合物，其包含：(a)粒内掺合物和(b)粒外掺合物；其中所述粒内掺合物包含：(i)包含式(I)表示的非晶型化合物与药学上可接受的聚合物的固体分散体；(ii)一种或多种填充剂；(iii)崩解剂；(iv)助滑剂；以及(v)润滑剂；且其中所述粒外掺合物包含：(i)助滑剂和(ii)润滑剂。
[0011]在一些实施方案中，本文提供一种不含可检测量的任何结晶形式的非晶型式(I)化合物。
[0012]在一些实施方案中，本文提供一种不含可检测量的式(I)化合物任何结晶形式的非晶型式(I)化合物。
[0013]在一些实施方案中，本文提供具有不超过约5％(w/w)的式(I)化合物任何结晶形式的非晶型式(I)化合物。
[0014]在一个实施方案中，本文还提供一种非晶型式(I)化合物，其在暴露于25
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40℃、0
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100％相对湿度中至少3个月时，含有不超过约5％(w/w)任何结晶形式或不含任何可检测量的式(I)化合物任何结晶形式。
[0015]在一个实施方案中，本文还提供一种式(I)化合物且其中该化合物大于约95％是非晶型的。在一些实施方案中，式(I)化合物以PXRD分析时其中该化合物大于约95％是非晶型的。
[0016]在一个实施方案中，本文还提供一种呈非晶型且实质上不含式(I)化合物的任何其他结晶形式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于口服施用的药学上可接受的组合物，该组合物包含：(i)固体分散体，其中该固体分散体包含：非晶型的式(I)表示的化合物：和药学上可接受的聚合物；以及(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.如权利要求1的药学上可接受的组合物，其中该固体分散体具有不超过约5％(w/w)的该化合物的任何结晶形式。3.如权利要求1或2的药学上可接受的组合物，其中该固体分散体实质上不含有可检测量的该化合物的任何结晶形式。4.如权利要求1
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3中任一项的药学上可接受的组合物，其中该非晶型具有实质上如图1所示的X射线粉末衍射图。5.如权利要求1
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4中任一项的药学上可接受的组合物，其中该组合物暴露于25℃下60％相对湿度中1个月、3个月或6个月时，含有不超过约5％(w/w)的聚集的该化合物的任何结晶形式。6.如权利要求1
‑
4中任一项的药学上可接受的组合物，其中该组合物暴露于40℃下75％相对湿度中1个月、3个月或6个月时，含有不超过约5％(w/w)的聚集的该化合物的任何结晶形式。7.如权利要求1
‑
6中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以该固体分散体的总重量计约10％(w/w)至约30％(w/w)的该化合物。8.如权利要求1
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7中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以该固体分散体的总重量计约20％(w/w)至约30％(w/w)的所述化合物。9.如权利要求1
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8中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以该固体分散体的总重量计约25％(w/w)的所述化合物。10.如权利要求1
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9中任一项的药学上可接受的组合物，其中该药学上可接受的聚合物选自下组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮
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共
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醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯
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聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺与聚醋酸乙烯酯组成的接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸
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乙醇酸)、脂质、纤维素、普鲁兰多糖、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、岩藻多糖、戊聚糖多硫酸盐、螺旋藻多糖、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素对酞酸酯、
醋酸纤维素异酞酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸甲基纤维素琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚糖、丙酸葡聚糖、琥珀酸葡聚糖、醋酸丙酸葡聚糖、醋酸琥珀酸葡聚糖、丙酸琥珀酸葡聚糖、醋酸丙酸琥珀酸葡聚糖、聚(甲基丙烯酸
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共
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甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸
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共
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甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸
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共
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丙烯酸乙酯)1:1、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸
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丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸
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甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯
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丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯
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甲基丙烯酸甲酯
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丙烯酸乙酯和聚(甲基丙烯酸丁酯
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共
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(2
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二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯
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共
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甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。11.如权利要求1
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10中任一项的药学上可接受的组合物，其中该药学上可接受的聚合物选自下组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚(乙烯吡咯烷酮
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共
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醋酸乙烯酯)、聚氧乙烯
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聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺与聚醋酸乙烯酯组成的接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸
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乙醇酸)、脂质、纤维素、普鲁兰多糖、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、岩藻多糖、戊聚糖多硫酸盐、螺旋藻多糖、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素对酞酸酯、醋酸纤维素异酞酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸甲基纤维素琥珀酸酯、葡聚糖、醋酸葡聚糖、丙酸葡聚糖、琥珀酸葡聚糖、醋酸丙酸葡聚糖、醋酸琥珀酸葡聚糖、丙酸琥珀酸葡聚糖、醋酸丙酸琥珀酸葡聚糖、聚(甲基丙烯酸
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共
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甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸
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共
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甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸
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共
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丙烯酸乙酯)1:1、及其混合物。12.如权利要求1
‑
11中任一项的药学上可接受的组合物，其中该药学上可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。13.如权利要求1
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12中任一项的药学上可接受的组合物，其中该化合物与该药学上可接受的聚合物以化合物:聚合物为约40:60至约10:90的比率存在。14.如权利要求1
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13中任一项的药学上可接受的组合物，其中该化合物与该药学上可接受的聚合物以化合物:聚合物为约30:70至约20:80的比率存在。15.如权利要求1
‑
14中任一项的药学上可接受的组合物，其中该化合物与该药学上可接受的聚合物以化合物:聚合物为约25:75的比率存在。16.如权利要求1
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15中任一项的药学上可接受的组合物，其中该固体分散体为喷雾干燥的固体分散体。17.如权利要求1
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16中任一项的药学上可接受的组合物，其中该固体分散体于25℃在pH6.5的水中的溶解度为约120μg/mL。18.如权利要求1
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17中任一项的药学上可接受的组合物，其中该固体分散体于25℃在pH2的水中的溶解度为约178μg/mL。19.如权利要求1
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18中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计小于约10％(w/w)的式(II)表示的化合物：
20.如权利要求1
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19中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计小于约3％(w/w)的式(II)表示的化合物：21.如权利要求1
‑
20中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计小于约1％(w/w)的式(II)表示的化合物：22.如权利要求1
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21中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计约0.1％(w/w)至约0.5％(w/w)的式(II)表示的化合物：23.如权利要求1
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22中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)的式(II)表示的化合物：
24.如权利要求1
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23中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计小于约10％(w/w)的式(III)表示的化合物：25.如权利要求1
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24中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计小于约3％(w/w)的式(III)表示的化合物：26.如权利要求1
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25中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计小于约1％(w/w)的式(III)表示的化合物：27.如权利要求1
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26中任一项的药学上可接受的组合物，其包含以式(I)化合物的重量计约0.1％(w/w)至约0.5％(w/w)的式(III)表示的化合物：
28.如权利要求1
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28中任一项的药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：