1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物制造技术

本文提供的是包含由式(I)表示的化合物的低杂质组合物：其用于治疗与c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1
‑
(4
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溴
‑5‑
(1
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乙基
‑7‑
(甲氨基)
‑2‑
侧氧基
‑
1,2
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二氢
‑
1,6
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萘啶
‑3‑
基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
苯基脲的组合物
[0001]相关申请案的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月30日提交的U.S.S.N.62/955,073、2019年12月30日提交的U.S.S.N.62/955,062、2020年1月31日提交的U.S.S.N.62/968,695及2020年1月31日提交的U.S.S.N.62/968,724的优先权，其各自的内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]c
‑
KIT(亦称为KIT、CD117及干细胞因子受体)为一种145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白，其作为III型受体其作用。位于染色体4q11
‑
21上的c
‑
KIT原致癌基因编码c
‑
KIT受体，其配体为干细胞因子(SCF)、steel因子、kit配体及肥大细胞生长因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c
‑
KIT的自磷酸化和其与底物(诸如磷脂酸肌醇3
‑
激酶(PI3K))的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、细胞凋亡、连接、侵袭及迁移)的信号。c
‑
KIT缺陷为斑状白化症的起因，所述斑状白化症为一种色素沉着的体染色体显性遗传发生异常，其特征为缺少黑色素细胞的白色皮肤与头发的先天性斑块。在大部分胃肠道间质瘤(GIST)及肥胖细胞增多症中发现c
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KIT基因的功能获得性突变及组成性磷酸化c
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KIT的表现。进一步地，几乎所有的性腺精原细胞瘤/恶性胚细胞瘤皆展现c
‑
KIT膜染色，且一些报告已阐释一些细胞瘤(10
‑
25％)具有c
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KIT基因突变。c
‑
KIT缺陷也与睾丸肿瘤(包括生殖细胞肿瘤(GCT)及睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT))有关。c
‑
KIT突变亦与一些的皮肤或肢端黑色素瘤有关。
[0004]PDGFRα激酶的致癌性基因组改变或PDGFRα激酶的过度表现已显示是人类癌症的原因。PDGFRα激酶的错义突变已显示是一些GIST的原因。PDGFRα突变在大约8
‑
10％的GIST中是致癌驱动因素。显性PDGFRα突变为外显子18D842V，尽管也有报导了其它的外显子18突变(包括D846Y、N848K及Y849K)、及外显子18插入缺失突变(INDEL)(包括RD841
‑
842KI、DI842
‑
843
‑
IM及HDSN845
‑
848P)。此外，也有报导了PDGFRα外显子12及14中的罕见突变。已有报导在GIST中有PDGFRα外显子18缺失突变ΔD842
‑
H845及ΔI843
‑
D846。已有描述在人类恶性周围神经鞘瘤(MPNST)组织中有PDGFRα的扩增或突变。已有描述在未分化多形性肉瘤的多重皮肤病变中及在内膜肉瘤中有PDGFRα的扩增。PDGFRα的扩增已与一些肺癌患者相关联。含有PDGFRα基因座的4q12在3
‑
7％的肺腺癌及8
‑
10％的肺鳞状细胞癌中被扩增。PDGFRα扩增在小儿及成人高恶性度星形细胞瘤中很常见，且鉴定出在IDH1突变型神经胶母细胞瘤中的预后不良组。PDGFRα扩增在小儿(29.3％)及成人(20.9％)肿瘤中经常发生。PDGFRα扩增据报告随级别增加，且特别与IDH1突变型原发GBM中较不有利的预后相关联。已证实PDGFRα扩增的神经胶质瘤中的PDGFRα基因座呈现PDGFRα外显子8、9基因内缺失重组。这种基因内缺失很常见，存在于40％的呈现有PDGFRα扩增的多形性神经胶母细胞瘤(GBM)中。具有这种重组的肿瘤显示出寡树突神经胶细胞瘤的组织学特征，且所述PDGFRα外显子8、9基因内缺失显示出组成性升高的酪氨酸激酶活性。FIP1L1
‑
PDGFRα融合蛋白在一些患有高嗜
酸粒细胞综合征的患者中具有致癌性。也已在嗜酸性粒细胞相关性急性髓细胞白血病及淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤中鉴定出FIP1L1
‑
PDGFRα融合物。
[0005]这样的用途广泛的c
‑
KIT抑制剂及其制剂在治疗难治疗的GIST患者与罹患其他病症的患者时将有很高的治疗价值。有对患者提供显著稳定产品的口服制剂的需求。PDGFRα基因的突变、缺失、重组及扩增与许多实体与血液癌症相关联。鉴于PDGRFα基因的复杂功能及PDGFRα抑制剂在治疗多种实体与血液癌症中的潜在效用，需要具有良好治疗特性的抑制剂的口服制剂。
[0006]专利技术概述
[0007]本文的一部分提供的是包含具有药物制剂要考虑的纯度及安全性的式(I)化合物的组合物。如本文所述的式(I)化合物系具有以下结构：
[0008][0009]本文的一部分提供的是包含式(I)化合物的药物组合物：
[0010][0011]及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物包含一或多种苯胺类物质，其每一者的量为等于或小于3.0重量％的量，基于式(I)化合物的重量。
[0012]本文的一部分提供的是包含式(I)化合物的药物组合物：
[0013][0014]及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物包含一或多种苯胺类物质以及由式(III)表示的化合物：
[0015][0016]每一种的量为等于或小于3.0重量％的量，基于式(I)化合物的重量。
[0017]在一些实施方案中，本文提供的是包含式(I)化合物以及聚合物的固体分散体，其中该药物组合物包含一或多种苯胺，其每一种的量为等于或小于3.0重量％的量，基于式(I)化合物的重量。
[0018]在一些实施方案中，本文提供的是包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物具有小于3％w/w的以下各项：3
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(5
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氨基
‑2‑
溴
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
乙基
‑7‑
(甲氨基)
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1,6
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萘啶
‑
2(1H)
‑
酮(式(II)化合物)、苯胺及二苯基脲。
[0019]在一些实施方案中，本文提供的是包含式(I)化合物以及药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：a)固体分散体，其包含：由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的聚合物；和b)一种或多种药学上可接受的载体，其中没有单一苯胺类物质以等于或小于约3.0重量％的量存在。2.如权利要求1的药物组合物，其中所述苯胺类物质以等于或小于约0.5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。3.如权利要求1或2的药物组合物，其中所述苯胺类物质以等于或小于约0.3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。4.如权利要求1至3中的任一项的药物组合物，其中所述苯胺类物质是以下之一：式(II)的化合物苯胺、及其组合。5.如权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中所述化合物作为游离碱以基本上无定形形式存在于所述固体分散体中。6.一种药物组合物，其包含：a)固体分散体，其包含：由式(I)表示的化合物的无定形形式和药学上可接受的聚合物；和b)一种或多种药学上可接受的载体；其中：式(II)表示的化合物：
苯胺和二苯基脲的每种以等于或小于约1.5重量％的量存在，基于所述组合物的总重量。7.一种药物组合物，其包含：a)固体分散体，其包含：由式(I)表示的化合物的无定形形式和药学上可接受的聚合物；和b)一种或多种药学上可接受的载体；其中二苯基脲以等于或小于约0.5重量％的量存在，基于所述组合物的总重量。8.如权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中：由式(II)表示的化合物：苯胺和二苯基脲的每种以等于或小于约0.5重量％的量存在，基于式(I)化合物的总重量。9.如权利要求1至8中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含小于约10重量％的式(III)表示的化合物：，基于式(I)化合物的重量。10.如权利要求1至9中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含小于约3重量％的式(III)表示的化合物：
，基于式(I)化合物的重量。11.如权利要求1至10中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含小于约1重量％的式(III)表示的化合物：，基于式(I)化合物的重量。12.如权利要求1至11中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含约0.1重量％至约0.5重量％的式(III)表示的化合物：，基于式(I)化合物的重量。13.如权利要求1至12中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含约0.01重量％至约0.1重量％的由式(III)表示的化合物：，基于式(I)化合物的重量。14.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物
及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该组合物包含一或多种苯胺类物质，每一种苯胺类物质的量等于或小于约3.0重量％，基于式(I)化合物的重量。15.如权利要求14的组合物，其中所述组合物具有等于或小于约0.5重量％的一或多种苯胺类物质，基于式(I)化合物的重量。16.如权利要求14或15的组合物，其中所述组合物具有等于或小于约0.3重量％的苯胺类物质，基于式(I)化合物的重量。17.如权利要求1至16中任一项的组合物，其中该一或多种苯胺类物质选自下组：由式(II)表示的化合物：苯胺、及其组合。18.如权利要求1至17中任一项的药学上可接受的组合物，其中该一或多种苯胺类物质为由式(II)表示的化合物：且以小于约1重量％的量存在于所述组合物中，基于式(I)化合物的重量。19.如权利要求1至18中任一项的药学上可接受的组合物，其中该一或多种苯胺类物质为由式(II)表示的化合物：
且以小于约0.1重量％至约0.5重量％的量存在于所述组合物中，基于式(I)化合物的重量。20.如权利要求1至19中任一项的药学上可接受的组合物，其中该一或多种苯胺类物质为由式(II)表示的化合物：且以小于约0.01重量％至约0.1重量％的量存在于所述组合物中，基于式(I)化合物的重量。21.如权利要求1至20中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含小于约10重量％的由式(III)表示的化合物：基于式(I)化合物的重量。22.如权利要求1至21中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含小于约3重量％的由式(III)表示的化合物：基于式(I)化合物的重量。23.如权利要求1至22中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含小于约1重量％的由式(III)表示的化合物：基于式(I)化合物的重量。
24.如权利要求1至23中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含约0.1重量％至约0.5重量％的由式(III)表示的化合物：至约0.5重量％的由式(III)表示的化合物：基于式(I)化合物的重量。25.如权利要求1至24中任一项的药学上可接受的组合物，其进一步包含约0.01重量％至约0.1重量％的由式(III)表示的化合物：基于式(I)化合物的重量。26.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述药物组合物包含一种或多种苯胺类物质和由式(III)表示的化合物：其每一种的量等于或小于3.0重量％，基于式(I)化合物的重量。27.根据权利要求26的组合物，其中所述组合物具有等于或小于约0.5重量％的一种或多种苯胺类物质，基于式(I)化合物的重量。28.根据权利要求26或27的组合物，其中所述组合物等于或小于约0.3重量％的苯胺类
物质，基于式(I)化合物的重量。29.根据权利要求26
‑
28中任一项的组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质选自下组：由式(II)表示的化合物：苯胺，及其组合。30.如权利要求26
‑
29中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质是由式(II)表示的化合物：并且以小于约1重量％的量存在于所述组合物中，基于式(I)化合物的重量。31.如权利要求26
‑
30中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质是由式(II)表示的化合物：并且以小于约0.1重量％至约0.5重量％的量存在于所述组合物中，基于式(I)化合物的重量。32.如权利要求26
‑
31中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质是由式(II)表示的化合物：并且以小于约0.01重量％至约0.1重量％的量存在于所述组合物中，基于式(I)化合物
的重量。33.如权利要求26
‑
32中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述式(III)化合物以小于约1重量％的量存在于所述组合物中，基于所述式(I)化合物的重量。34.如权利要求26
‑
33中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述式(III)的化合物以小于约0.1重量％至约0.5重量％的量存在于所述组合物中，基于所述式(I)化合物的重量。35.根据权利要求26
‑
34中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述式(III)的化合物以小于约0.01重量％至约0.1重量％的量存在于所述组合物中，基于所述式(I)化合物的重量。36.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物及药学上可接受的载体，其中所述组合物具有小于3％w/w的以下各项：由式(II)表示的化合物：由式(III)表示的化合物：苯胺，以及二苯基脲。37.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物：
及药学上可接受的载体，其中所述组合物具有小于3％w/w的以下各项：3
‑
(5
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氨基
‑2‑
溴
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
乙基
‑7‑
(甲氨基)
‑
1,6
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萘啶
‑
2(1H)
‑
酮、苯胺及二苯基脲。38.如权利要求1至37中任一项的组合物，其中所述组合物包含约10重量％至约50重量％的所述化合物，基于所述组合物的总重量。39.如权利要求1至38中任一项的组合物，其中所述组合物包含约10重量％至约30重量％的所述化合物，基于所述组合物的总重量。40.如权利要求1至39中任一项的组合物，其中所述组合物包含约20重量％至约30重量％的所述化合物，基于所述组合物的总重量。41.如权利要求1至40中任一项的组合物，其中所述组合物包含约25重量％的所述化合物，基于所述组合物的总重量。42.如权利要求1至41中任一项的组合物，其中经HPLC测定，所述化合物具有至少98％的纯度。43.如权利要求1至42中任一项的组合物，其中该化合物基本上呈无定形形式。44.如权利要求1至43中任一项的组合物，其中该药学上可接受的载体选自下组：聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚(乙烯基吡咯烷酮
‑
共
‑
乙酸乙烯酯)、聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺与聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸
‑
乙醇酸、脂质、纤维素、普鲁兰多糖(pullulan)、葡聚糖、麦芽糖糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、褐藻糖胶、戊聚糖多硫酸酯、螺旋藻寡糖(spirulan)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素对苯二甲酸酯、乙酸纤维素间苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸甲基纤维素琥珀酸酯、葡聚糖、乙酸葡聚糖、丙酸葡聚糖、琥珀酸葡聚糖、乙酸葡聚糖丙酸酯、乙酸葡聚糖琥珀酸酯、丙酸葡聚糖琥珀酸酯、乙酸丙酸葡聚糖琥珀酸酯、聚(甲基丙烯酸
‑
共
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甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸
‑
共
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甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸
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共
‑
丙烯酸乙酯)1:1、羟乙基纤维素、甲基纤维素及羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸
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丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸
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甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯
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丙烯酸乙酯、聚氯化甲基丙烯酸三甲基铵乙酯
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甲基丙烯酸甲酯
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丙烯酸乙酯及聚(甲基丙烯酸丁酯
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共
‑
(2
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二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯
‑
共
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甲基丙烯酸甲酯)、及其混合物。45.如权利要求1至44中任一项的组合物，其中该药学上可接受的载体选自下组：聚乙
烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚(乙烯基吡咯烷酮
‑
共
‑
乙酸乙烯酯)、聚氧乙烯
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聚氧丙烯嵌段共聚物、由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺与聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸
‑
乙醇酸、脂质、纤维素、普鲁兰多糖(pullulan)、葡聚糖、麦芽糖糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、褐藻糖胶、戊聚糖多硫酸酯、螺旋藻寡糖(spirulan)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素对苯二甲酸酯、乙酸纤维素间苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、丙酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸甲基纤维素琥珀酸酯、葡聚糖、乙酸葡聚糖、丙酸葡聚糖、琥珀酸葡聚糖、乙酸葡聚糖丙酸酯、乙酸葡聚糖琥珀酸酯、丙酸葡聚糖琥珀酸酯、乙酸丙酸葡聚糖琥珀酸酯、聚(甲基丙烯酸
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸
‑
共
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甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸
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共
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丙烯酸乙酯)1:1、及其混合物。46.如权利要求1至45中任一项的组合物，其中该药学上可接受的载体为乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。47.如权利要求1至46中任一项的组合物，其中式(I)表示的化合物与该一或多种药学上可接受的载体的比例为约40:60至约10:90。48.如权利要求1至47中任一项的组合物，其中式(I)表示的化合物与该一或多种药学上可接受的载体的比例为约30:70至约20:80。49.如权利要求1至48中任一项的组合物，其中式(I)表示的化合物与该一或多种药学上可接受的载体的比例为约25:75。50.如权利要求1至49中任一项的组合物，其中所述组合物为固体口服制剂。38.如权利要求37的组合物，其中该固体口服制剂为片剂。51.一种用于50mg单剂量单位的化合物的药学上可接受的组合物，其由下式表示：其包含：粒内掺合物，其中所述粒内掺合物包含：具有50mg的所述化合物的固体分散体，其中所述化合物以无定形形式存在，乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；填充剂和/或填料；和润滑剂和/或助流剂；以及粒外掺合物，其包含助流剂和/或润滑剂；其中二苯基脲以等于或小于约0.5重量％的量存在，基于所述组合物的总重量。52.一种药学上可接受的组合物，其用于向患者口服递送50mg的由下式表示的化合物：
其包含：固体分散体，其具有：50mg的所述化合物，其中所述化合物以无定形形式存在；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；填充剂，填料，和润滑剂和/或助流剂；其中二苯基脲以等于或小于约0.5重量％的量存在，基于所述组合物的总重量。53.一种用于口服递送50mg的由下式表示的化合物的药学上可接受的组合物：其包含：固体分散体，其具有50mg的所述化合物，其中所述化合物以无定形形式存在，和聚合物；约25
‑
45重量％的填充剂，基于所述药物组合物的总量；约25
‑
45重量％的填料，基于所述药物组合物的总量；以及助流剂和/或润滑剂；其中当在25℃暴露于60％相对湿度1个月、3个月或6个月时，所述组合物具有不超过约1.5％(w/w)的3
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(5
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氨基
‑2‑
溴
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
乙基
‑7‑
(甲氨基)
‑
1,6
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萘啶
‑
2(1H)
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酮。54.根据权利要求53的药学上可接受的组合物，其中所述聚合物是乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。55.根据权利要求53或54的药学上可接受的组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。56.根据权利要求53
‑
55中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述填料是乳糖或其水合物。57.根据权利要求53
‑
57中任一项的药学上可接受的组合物，其中所述组合物为片剂的形式。58.一种药学上可接受的片剂，其具有50mg的由下式表示的化合物：
其中所述片剂包括：固体分散体，具有50mg的所述化合物和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的，其中所述化合物以无定形形式存在；约25
‑
35重量％的微晶纤维素，基于所述片剂的总重量；和约25
‑
35重量％的乳糖或其水合物，基于所述药物组合物的总量；其中二苯基脲以等于或小于约0.5重量％的量存在，基于组合物的总重量。59.权利要求32的药学上可接受的片剂，其进一步包含以下至少一种：硬脂酸镁、交联聚维酮和二氧化硅。60.一种治疗选自下组的疾病的方法：胃肠道间质瘤(GIST)、缺乏NF
‑
1的胃肠道间质瘤、缺乏琥珀酸脱氢酶(SDH)的胃肠道间质瘤、KIT驱动的胃肠道间质瘤、PDGFRA驱动的胃肠道间质瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原细...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：