化疗药物植入物制造技术

本发明专利技术涉及化疗药物植入物，更具体地，涉及包含伊立替康或其衍生物或药学上可接受的盐的可生物降解的化疗药物植入物。本发明专利技术还涉及制备这些化疗药物植入物的方法及其在治疗中，特别是在治疗脑肿瘤中的用途。疗脑肿瘤中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化疗药物植入物


[0001]本专利技术涉及化疗药物植入物，更具体地，涉及包含伊立替康或其衍生物或药学上可接受的盐的可生物降解的化疗药物植入物。本专利技术还涉及制备这些化疗药物植入物的方法及其在治疗中，特别是在治疗脑肿瘤中的用途。

技术介绍

[0002]在成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤是多形性胶质母细胞瘤(GBM)[1]。GBM占原发性恶性脑和CNS肿瘤神经胶质瘤的45.2％[2]，全球每年发病率为3.19/100000[3]。它是具有侵袭性且是中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤之一，具有高细胞密度、核异型性、微血管增生、活跃的有丝分裂活动和坏死的组织学特征。在最初诊断为GBM时，标准治疗被称为Stupp方案[4]，且包括具有最大无瘤边缘的手术切除(“减积”)、伴随替莫唑胺化疗的放疗以及每个放疗周期后另外的更高剂量替莫唑胺化疗。即使完全手术切除肿瘤，结合这种非常积极的治疗，患者的总生存期仍仅为12
‑
15个月，5年生存率为5％[5]。
[0003]由于GBM是一种极具浸润性的脑癌，因此不可能通过手术完全去除，肿瘤复发几乎是不可避免的，且80％至90％在切除部位2cm内复发[6]。没有确定的化疗方案可用于复发的患者，在传统的二线治疗已经失败的情况下，越来越多的复发性GBM患者正在接受再次手术以控制其疾病。
[0004]大多数GBM治疗失败的原因是因为它们通过静脉途径或口服途径施用。血脑屏障(BBB)限制了全身向脑递送化疗药物，并且需要施用高水平的全身药物以达到脑中所需的治疗水平。在手术时使用可植入装置将化疗药物直接局部递送到切除边缘将允许将化疗药物直接递送到大脑，这提供了许多优点，例如较低的剂量、增加的患者耐受性和由于避免了全身循环而减少的副作用。
[0005]wafer是一种局部递送装置，其在1996年由食品和药物管理局批准用于治疗复发性GBM。它是一个圆盘状的，200mg的可生物降解的，含有3.85％w/w的化疗剂卡莫司汀的片。已经证明了与手术相结合对于复发性神经胶质瘤患者的小但显著的益处[7]。然而，和其他类似的方法由于依赖于将穿透距离限制在几毫米的药物从装置扩散到脑实质而受到限制。
[0006]生物可降解植入物用于局部药物递送，因为它们可以相对容易地被施用，并且被设计成控制各种治疗剂的释放。例如，Ramachandran等人描述了从治疗诊断纳米脑植入物递送替莫唑胺，用于复发性神经胶质瘤的长期且局部的治疗[8]。McConville等人描述了开发载有双硫仑的聚乳酸羟基乙酸(PLGA)微囊，通过立体定向注射施用于肿瘤，用于治疗GBM[9]。Lesniak等人使用GBM大鼠模型[10]证明了载有阿霉素的可生物降解片的功效，而Zembeko等人描述了制造用于GBM局部治疗的载有双硫仑的PLGA片[11]。
[0007]伊立替康(IRN)是一种半合成前药，其活性代谢物7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱，也称为SN
‑
38，是拓扑异构酶I类酶的抑制剂。拓扑异构酶I酶在细胞内起作用，诱导一条或两条DNA链内的暂时切割，允许DNA解螺旋以进行转录和复制。在这个过程期间，拓扑异构酶I与DNA
形成共价键，使其形成可裂解的复合物。在该确认中，SN
‑
38与拓扑异构酶I结合，抑制酶重新连接DNA链，导致S期特异性细胞杀伤[12]。
[0008]目前，IRN当与5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
FU)和亚叶酸结合使用时，是晚期结直肠癌标准治疗方案的一部分。在治疗GBM时，IRN作为静脉注射单药治疗施用的有效率为0
‑
44％，无进展生存期为2
‑
11个月；IRN与其他药物结合使用时的有效率为13％至100％，无进展生存期为3至12个月[13]。
[0009]即使IRN穿过BBB，也需要125至500mg/m2的高静脉注射剂量才能在大脑中达到治疗水平，从而导致严重的全身副作用，包括胃肠毒性、导致早发性和迟发性腹泻以及重度中性粒细胞减少症。严重腹泻和中性粒细胞减少症的问题以及提高脑中IRN水平的需要，促使了最近在改善IRN穿越BBB能力方面的进展。
[0010]将IRN直接局部递送至脑肿瘤切除部位可通过允许将更大剂量直接递送至肿瘤部位而改善治功效果，同时降低全身浓度并因此减轻上述副作用。
[0011]Baltes等人证明，与安慰剂组相比，用含有IRN的100
‑
300μm药物洗脱珠治疗的GBM大鼠的存活率有显著差异[14]。此外，在植入IRN珠的区域周围没有与局部毒性相关的或明显的出血。从药物洗脱珠的体外IRN洗脱是快速的。
[0012]一项I期临床试验证明，IRN药物洗脱珠用于GBM患者肿瘤边缘的局部治疗是安全的，与历史对照组相比，初步存活率数据与Gliadel一样好[15]。然而，药物代谢动力学数据表明，IRN的大部分在48小时内从脑中清除，而在72小时内其全部被清除。
[0013]仍有未满足的需要，即提供一种用于治疗脑肿瘤的药物递送系统，该系统即使对最具侵袭性的肿瘤也是有效的，同时避免与当前治疗相关的不希望的副作用。
[0014]本专利技术是考虑到上述而设计的。

技术实现思路

[0015]在第一方面，本专利技术提供了一种化疗粒子，其包含生物可降解聚合物和选自以下的药物：IRN、药学上可接受的IRN的盐、IRN的衍生物和药学上可接受的IRN衍生物的盐；其中所述粒子具有至少0.5mm的一级长度。
[0016]在另一方面，本专利技术提供了一种化疗粒子，其由生物可降解聚合物和选自以下的药物组成：IRN、药学上可接受的IRN的盐、IRN的衍生物和药学上可接受的IRN衍生物的盐；其中所述粒子具有至少0.5mm的一级长度。
[0017]在另一方面，本专利技术提供了用于治疗的如本文所述的粒子。
[0018]在另一方面，本专利技术提供了用于治疗脑肿瘤例如高级别神经胶质瘤(例如GBM)的如本文所述的粒子。
[0019]在另一方面，本专利技术提供了包括一种或多种如本文所述的粒子的药物组合物。
[0020]在另一方面，本专利技术提供了一种制备如本文所述的化疗粒子的方法，该方法包括以下步骤：
[0021]a)将药物和生物可降解聚合物装入热熔挤出机；
[0022]b)从挤出机中挤出该混合物；
[0023]c)将来自步骤b)的挤出物形成所需尺寸的一个或多个粒子。
[0024]本文进一步详细地描述了本专利技术的上述和其他方面。
附图说明
[0025]下面参照附图进一步描述本专利技术的具体实施方案，其中：
[0026]图1示出了增塑剂类型和装载量对(A)制造过程中空白粒子直径的一致性的影响；以及当使用(B)Kolliphor(C)Kolliphor P188和(D)Kolliphor P237作为增塑剂制备时空白粒子在水中的溶胀。
[0027]图2示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化疗粒子，其包含生物可降解聚合物和选自以下的药物：伊立替康、药学上可接受的伊立替康的盐、伊立替康衍生物和药学上可接受的伊立替康衍生物的盐；其中所述粒子具有至少0.5mm的一级长度。2.根据权利要求1所述的粒子，其中所述可生物降解聚合物是聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)或聚乳酸。3.根据权利要求1所述的粒子，其中所述可生物降解聚合物是用酯基封端的聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)或聚乳酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的粒子，其中所述生物可降解聚合物具有小于或等于1mg KOH/g的酸值。5.根据权利要求2至4中任一项所述的粒子，其中所述聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)具有约5:95、约15:85、约25:75、约40:60、约50:50、约60:40、约75:25、约85:15或约95:5的乳酸:乙醇酸的重量比率。6.根据权利要求2至5中任一项所述的粒子，其中所述聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)当在25℃下在氯仿中以0.5g/dL的浓度测量时，具有0.15至1.2dL/g的比浓对数粘度。7.根据前述权利要求中任一项所述的粒子，其中所述药物以相对于所述粒子的重量的1至50重量％的装载量存在。8.根据权利要求7所述的粒子，其中所述药物以相对于所述粒子的重量的25至45重量％的装载量存在。9.根据前述权利要求中任一项所述的粒子，其中所述药物是药学上可接受的伊立替康的盐。10.根据权利要求9所述的粒子，其中所述药物是盐酸伊立替康。11.根据前述权利要求中任一项所述的粒子，其中所述粒子具有1至4mm的一级长度。12.根据前述权利要求中任一项所述的粒子，其中所述粒子具有2至6mm的二级长度。13.根据权利要求12所述的粒子，其中所述粒子是基本上圆柱形的，所述一级长度是粒子直径，且所述二级长度是所述粒子的长。14.根据权利要求13所述的粒子，其中所述粒子具有约2mm的一级长度以及约3mm或约6mm的二级长度。15.根据前述权利要求中任一项所述的粒子，其中所述粒子进一步包括药学上可接受的增塑剂。16.根据权利要求15所述的粒子，其中所述增塑剂选自泊洛沙...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多夫，
申请(专利权)人：爱克斯特鲁戴德制药有限公司，
类型：发明
国别省市：