一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途技术

本发明专利技术提供一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途。本发明专利技术公开了一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，其包括盐酸氨溴索组合物，所述的盐酸氨溴索组合物中，以重量份数计，包括以下组分：组分(a)：1.0份盐酸氨溴索原料药；组分(b)：1.0份至4.0份熔点超过65℃的脂质。此盐酸氨溴索口服球形缓释微粒：(1)形态接近球形，其球形度在1.00～0.90之间，具有良好的流动性，不易在口腔中残留；(2)粒径均匀细小，平均粒径在100μm～300μm之间，便于吞咽，口服沙砾感轻微；(3)药物释放稳定可控，可实现4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％的溶出曲线。80％～90％的溶出曲线。80％～90％的溶出曲线。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途。

技术介绍

[0002]盐酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)，化学名反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，CAS号23828
‑
92
‑
4，是一种临床上广泛应用的祛痰药。由于疗效确切和毒副作用较低，自1986年在德国首次上市以来，针对临床不同需求，医药研发人员开发上市了包括注射液、雾化吸入溶液、喷雾剂、口服液、复方口服溶液、滴剂、糖浆剂、普通片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、复方速释片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释片和缓释胶囊等多达十余种不同的制剂。
[0003]盐酸氨溴索在人体内的半衰期较短，吸入、注射和口服速释制剂需要每天给药2～3次才能实现平稳有效的血药浓度。市售口服缓释片和缓释胶囊可以满足成年人日服一次的用药需求，但其物理尺寸较大，不适合儿童患者及有吞咽困难的成年患者使用。因此，开发一种粒径细小便于吞咽的缓释制剂已成为当前盐酸氨溴索剂型改良的努力方向。中国专利200310105249.0、200910011258.0和201611242931.8分别公开了盐酸氨溴索离子交换树脂载药后再包缓释衣的干混悬剂制备技术，载药和包衣均需要用到并除去溶剂，存在工艺步骤长和工艺繁琐的问题。中国专利201110205054.8公开了另外一种盐酸氨溴索缓释干混悬剂的技术路线，即先通过挤出滚圆或者离心造丸方法制备含药微丸，再包缓释层的方法，制粒和包衣过程中也需要用到并除去溶剂，存在工艺步骤长和工艺繁琐的问题。此外，中国知网CNKI还公开了一种将盐酸氨溴索制成骨架型微粒再制成缓释干混悬剂的尝试(张樱子，湖北中医药大学硕士学位论文，2014年5月28日)，通过在68℃热乙醇中加乙基纤维素和盐酸氨溴索原料药，旋蒸除乙醇后制成固体分散体，粉碎后再制成缓释干混悬剂，类似于包衣技术，该方案也需要使用并最终除去有机溶剂乙醇，同样存在工艺步骤长和工艺繁琐的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是现有的缓释药物物理尺寸较大不便于吞咽，现有技术路线中需要使用并除去溶剂，且工艺步骤长和工艺繁琐，从而提供一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途。此工艺简单易产业化，可避免因溶剂使用所引发的防爆需求，降低工艺的能耗和时间成本。以本制备工艺所制成的盐酸氨溴索缓释微粒物理尺寸小，方便吞咽且粒径均匀，药物释放更加稳定可控。
[0005]在相同剂量相同处方组成的不溶性骨架球形微粒中，物理形态的改变，会通过表面积和药物扩散路径变化对药物的释放产生显著的影响。将不便吞咽、沙砾感强烈的平均粒径600μm的球形微粒，通过制备技术改进，制成便于吞服，口感无明显沙砾感的平均粒径200μm球形微粒后，其相等质量(相同处方组成，相等剂量)的微粒，表面积增加2倍，药物扩散路径(微粒半径)降低至1/3。这种物理形态的改变，对实现类似缓释溶出曲线提出了严苛
的要求。本专利技术人在研究过程中意外发现，作为不溶性骨架材料的脂质辅料，脂质种类对盐酸氨溴索球形微粒的释放影响有显著影响。令人意外的是，这种影响与熔点直接相关，当将熔点高于65℃脂质和盐酸氨溴索按特定比例组合，才能实现降低粒径后的缓释效果，反之上述脂质替换为熔点低于65℃脂质与盐酸氨溴索组合，无论按何种比例组合，均无法实现理想的缓释效果。不仅如此，专利技术人还发现上述的熔点高于65℃脂质和盐酸氨溴索组合的比例也非常重要。当熔点高于65℃脂质比例过高时，会导致药物过于缓释或者相同剂量药物吞服需要更多的辅料。当熔点高于65℃脂质比例过低时，则难以实现令人满意的缓释效果。
[0006]本专利技术提供了一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其包括盐酸氨溴索组合物，所述的盐酸氨溴索组合物中，以重量份数计，包括以下组分：
[0007]组分(a)：1.0份盐酸氨溴索原料药；
[0008]组分(b)：1.0份至4.0份熔点超过65℃的脂质。
[0009]在某一方案中，所述的盐酸氨溴索原料药的粒径范围可为D
50
≤20μm，又可为D
50
≤10μm，还可为D
50
≤5μm。
[0010]在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的球形度在1.00～0.90。
[0011]在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒平均粒径可为100μm～300μm，又可为125μm～275μm，还可为150μm～250μm。
[0012]在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的溶出曲线为4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％。
[0013]本专利技术中，所述的熔点超过65℃的脂质，可为熔点超过65℃的甘油酯(例如氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯)和/或熔点超过65℃的含有脂肪酸酯的混合物(例如巴西棕榈蜡)，优选地，可为氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯或巴西棕榈蜡。
[0014]在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1
‑
2.5)；例如：1:1.0、1:1.5、1:2.0或1:2.5。
[0015]在某一方案中，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(2
‑
4)；又可为1:(2.3
‑
4)；例如：1:2.3、1:3.0、1:3.5或1:4.0。
[0016]在某一方案中，当所述的组分(b)为巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1
‑
2)；例如：1:1.0、1:1.5或1:2.0。
[0017]在某一方案中，所述的熔点超过65℃的脂质，可为山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的任意两种或三种；当为任意两种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例可为1:(1
‑
10)；又可为1:(1.5
‑
7)；当为任意三种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例可为1：(0.1
‑
10)：(0.1
‑
10)，例如1:1:1。
[0018]在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1
‑
4)；例如：1:4.0。
[0019]在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1
‑
2.5)；例如：1:1.5。
[0020]在某一方案中，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1
‑
4)；例如：1:3.0。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，其包括盐酸氨溴索组合物，所述的盐酸氨溴索组合物中，以重量份数计，包括以下组分：组分(a)：1.0份盐酸氨溴索原料药；组分(b)：1.0份至4.0份熔点超过65℃的脂质。2.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒满足下述条件中的一种或多种：(1)所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的球形度在1.00～0.90；(2)所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒平均粒径为100μm～300μm，又为125μm～275μm，还为150μm～250μm；和(3)所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的溶出曲线为4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％。3.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索组合物满足下述条件中的一种或多种：(1)所述的组分(a)盐酸氨溴索原料药的粒径范围为D
50
≤20μm；(2)所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质为熔点介于65℃
‑
90℃之间的脂质；(3)所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质，为熔点超过65℃的甘油酯和/或熔点超过65℃的含有脂肪酸酯的混合物；优选地，所述的熔点超过65℃的脂质为氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡中的一种或多种；和(4)所述的盐酸氨溴索组合物还包括组分(c)：药用辅料A和/或药用辅料B；所述的药用辅料A为表面活性剂、崩解剂、聚乙二醇、促进药物释放或阻滞药物释放的辅料中的一种或多种；所述的药用辅料B为熔点小于等于65℃的脂质。4.如权利要求3所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索组合物满足下述条件中的一种或多种：(1)所述的组分(a)盐酸氨溴索原料药的粒径范围为D
50
≤10μm，又为D
50
≤5μm；(2)当所述的组分(b)为氢化蓖麻油时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1
‑
2.5)；例如：1:1.0、1:1.5、1:2.0或1:2.5；(3)当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(2
‑
4)；又为1:(2.3
‑
4)；例如：1:2.3、1:3.0、1:3.5或1:4.0；(4)当所述的组分(b)为巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1
‑
2)；例如：1:1.0、1:1.5或1:2.0；(5)当为任意两种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例为1:(1
‑
10)；又为1:(1.5
‑
7)；优选地，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油时，所述的山嵛酸甘油酯和所述的氢化蓖麻油的重量份数比为(0.1
‑
20):1；例如：7:1；当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述氢化蓖麻油和所述的巴西棕榈蜡的重量份数比为(0.1
‑
10):1；例如：(1.6
‑
1.7):1；当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的山嵛酸甘油酯和所述的巴西棕榈蜡的重量份数比为(0.1
‑
20):1；例如：5:1；(6)当为任意三种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例为1：(0.1
‑
10)：(0.1
‑
10)，例如1:1:1；(7)当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分
(b)的重量份数比为1:(1
‑
4)；例如：1:4.0；(8)当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1
‑
2.5)；例如：1:1.5；(9)当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1
‑
4)；例如：1:3.0；(10)所述的表面活性剂为促进药物释放的表面活性剂，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、15
‑
羟基硬脂酸聚乙二醇酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪酸醚中的一种或多种；特别优选泊洛沙姆188；(11)所述的崩解剂为促进药物释放的崩解剂，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的一种或多种；特别优选交联聚维酮；(12)所述的聚乙二醇为促进药物释放的聚乙二醇，优选聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种；特别优选聚乙二醇6000；(13)所述的促进药物释放的辅料为水溶性促进药物释放的辅料，优选乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨酸等中的一种或多种；特别优选乳糖；(14)所述的阻滞药物释放的辅料为阻滞药物释放的不溶性的辅料，优选轻质碳酸钙、无水磷酸氢钙、重质碳酸钙等中的一种或多种；特别优选轻质碳酸钙；和(15)所述的熔点小于等于65℃的脂质为椰子油、十六醇、十六十八醇、十八醇、硬脂酸、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯
‑8‑
山嵛酸甘油酯、大豆油混合脂肪酸甘油酯、月桂酰聚氧乙烯
‑
32甘油酯、聚乙二醇
‑
32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、中链甘油三酯中的一种或多种；特别优选十八醇。5.如权利要求3所述的一种盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴旭煜，钟艳，陈诗琪，丁弋菲，张悦，徐一洲，董俊，吴东宇，
申请(专利权)人：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：