一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：将稳定剂溶于水中形成水相；将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相；将油相注入水相中进行搅拌乳化，形成O/W预乳液；将预乳液在压力作用下通过微孔膜，形成均匀的O/W乳液；将乳液在真空负压条件下挥发固化，再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得微球。本发明专利技术的可注射用长效缓释微球粒径分布均一，可持续稳定释放，无明显突释，无释放迟滞，能长期释放，并能够最大程度缩小油相和水相的体积差，从而在放大生产时可有效降低生产设备容积，减少物料转移损失，提高微球的收率和产量，降低生产成本，利于实现产业化。化。化。

【技术实现步骤摘要】
一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]精神分裂症是一组病因不明，认知障碍、情感障碍及行为障碍为主要临床表现的常见大精神障碍类疾病，一般无意识障碍及智能障碍。精神分裂症是目前导致青壮年人群功能性残疾的重性精神病之一，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8～8.4％。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。
[0003]阿立哌唑(Aripiprazole)是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，其作用机制既不同与以奥氮平为代表的多受体拮抗剂，也不同于以利培酮为代表的5
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羟色胺(5
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HT)和多巴胺(DA)平衡拮抗剂，它对神经系统具有双向调节作用，是递质的稳定剂。阿立哌唑与D2、D3、5
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HT1A和5
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HT2A受体有很高的亲和力，其通过对D2和5
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HT1A受体的部分激动作用及对5
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HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用，从而用于治疗各类型的精神分裂症。国外临床试验表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率，对不同类型不同病期的精神分裂症及预防复发都有肯定的效果，而且很少引起锥体外系反应，对体质量及糖脂代谢的影响较小，几乎不会引起血清泌乳素的升高，故安全耐受性较好。目前已批准上市的阿立哌唑制剂多为口服片剂、胶囊、注射混悬剂等。普通口服剂型患者需每天定时服用药，由于精神病患者的特殊性，多数精神病患者都不能够按时有规律的给药，因此，在治疗过程中，普通剂型的依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。因此，需要开发能提高依从性的阿立哌唑长效制剂。
[0004]目前，已上市销售的阿立哌唑长效肌肉注射制剂有Abilify Maintena和Aristada，分别由日本大塚制药和美国Alkermes有限公司研制生产。这两个产品均为阿立哌唑的微晶混悬肌肉注射剂，不同的是Abilify Maintena的有效成分为阿立哌唑一水合物，Aristada的有效成分为月桂酰阿立哌唑。两种制剂产品一次注射后可达一个月有效，但却均需要在初次注射后14天或21天内连续口服适量的阿立哌唑片剂来达到治疗效果，主要是由于阿立哌唑微晶溶解缓慢，进入体循环中血药浓度较低，不能达到有效的治疗浓度。从该角度出发，在一定程度上增加了治疗的复杂性，降低了患者的依从性。
[0005]日本大塚制药公司的专利CN101742989A公开了一种具有核/壳结构的微球，载药量为55％～95％，广州帝奇医药公司的专利CN106727358A公开了一种阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法，载药量为40～65％，这两种微球或缓释组合物均能够满足临床长效缓释的需求，但是所制备的微球平均粒径过大，不能使用5号注射针头，对注射操作要求高，患者注射疼痛感较大。同时两个专利中提到的样品大部分都是释放超过2个月，对于精神分裂症药物来说副作用相对较大。虽然沈阳药科大学的专利CN113413372A公开了一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法，微球
载药量和释放特性均可满足临床长效释放需求，且粒径小于20μm能够减轻注射疼痛，但是其制备的微球粒径均一性差，释放稳定性不可控，且制备处方中油相体积与水相体积相差过大，不利于放大及工业化生产的实现。
[0006]鉴于上述上市阿立哌唑长效制剂以及在研的长效微球制剂中存在的各种缺陷或不足，结合阿立哌唑临床上的持续性需求，急需研发一种粒径均一，能够稳定释放，且能够缩小油相和水相的体积差，利于放大研究和工业化生产的阿立哌唑长效缓释微球。

技术实现思路

[0007]针对上述存在的技术问题，本专利技术提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法，不仅能够解决目前微球制剂普遍存在的粒径不均一、药物稳定性释放差、药物包封率低等问题；同时又能够解决微球制剂在生产放大过程中存在的生产设备局限性、能耗大、成本高等问题，实现和适用于大规模生产。
[0008]本专利技术的技术方案为：
[0009]本专利技术提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
[0010]S1、将稳定剂溶于水中形成水相；
[0011]S2、将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相；
[0012]S3、将S2步骤所得油相注入S1步骤所得水相中进行搅拌乳化，形成O/W预乳液；
[0013]S4、将S3步骤所得O/W预乳液在压力作用下通过微孔膜，形成均匀的O/W乳液；
[0014]S5、将S4步骤所得O/W乳液在真空负压条件下挥发固化，再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得载阿立哌唑缓释微球。
[0015]优选地，S1步骤中，向水相中加入pH调节剂以调节水相pH值为8～12，pH调节剂选自氢氧化钠、氨水、磷酸盐缓冲液和醋酸铵缓冲溶液中的一种。
[0016]优选地，S1步骤中，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯20、明胶、羟丙甲基纤维素中的至少一种；水相中所述稳定剂浓度为0.1～10wt％，优选0.5～5wt％。
[0017]优选地，S2步骤中，所述可降解高分子聚合物材料选自聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐中至少一种；
[0018]所述阿立哌唑为无水物、一水合物或其盐；
[0019]所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯中至少一种；
[0020]所述阿立哌唑与可降解高分子聚合物材料的质量比为1:1～1:30，油相中阿立哌唑的浓度为50～300mg/mL，油相中可降解高分子聚合物材料的浓度为50～300mg/mL。
[0021]优选地，所述可降解高分子聚合物材料为丙交酯乙交酯共聚物，丙交酯乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的单体摩尔比为50:50～75:25，丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为20000～80000Da，优选40000～60000Da。
[0022]优选地，S3步骤中，油相与水相的体积比为1:5～1:50，优选1:5～1:30；
[0023]搅拌乳化的转速为100～1000rpm，优选200～500rpm，搅拌乳化的时间为30～150s，优选30～90s。
[0024]优选地，S4步骤中，操作压力为1～1000kPa，重复操作1～5次。
[0025]优选地，S5步骤中，挥发固化的温度为20～60℃，真空负压条件的真空度为
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0.05MPa至
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0.1MPa。
[0026]本专利技术还提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球，所述载阿立哌唑长效缓释微球采用上述制备方法制得，所述载阿立哌唑长效缓释微球平本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将稳定剂溶于水中形成水相；S2、将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相；S3、将S2步骤所得油相注入S1步骤所得水相中进行搅拌乳化，形成O/W预乳液；S4、将S3步骤所得O/W预乳液在压力作用下通过微孔膜，形成均匀的O/W乳液；S5、将S4步骤所得O/W乳液在真空负压条件下挥发固化，再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得载阿立哌唑缓释微球。2.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S1步骤中，向水相中加入pH调节剂以调节水相pH值为8～12，pH调节剂选自氢氧化钠、氨水、磷酸盐缓冲液和醋酸铵缓冲溶液中的一种。3.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S1步骤中，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯20、明胶、羟丙甲基纤维素中的至少一种；水相中所述稳定剂浓度为0.1～10wt％，优选0.5～5wt％。4.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S2步骤中，所述可降解高分子聚合物材料选自聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐中至少一种；所述阿立哌唑为无水物、一水合物或其盐；所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯中至少一种；所述阿立哌唑与可降解高分子聚合物材料的质量比为1:1～1:30，油相中阿立哌唑的浓度为50～300mg/mL，油相中可降解高分子聚合物材料的浓度为50～300mg/mL。5.根据权利要求4所述的载阿立哌唑长效缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：许平，王航，顾红，
申请(专利权)人：辉粒药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：