多囊脂质体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开多囊脂质体及其制备方法和用途。通过改变工艺和优化配方，制备出的多囊脂质体具有更小的尺寸且粒径均一，一般为1

【技术实现步骤摘要】
多囊脂质体及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物医用颗粒制剂
，具体涉及一种多囊脂质体及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]自从20世纪末开始，多囊脂质体(MVLS)的研究逐渐在医药领域引起关注，目前多囊脂质体粒径在20μm以上至100μm以下，由于内部蜂窝状的结构和超大的内水相体积，目前的研究工作在载药和缓释方面具有很大的优势。多囊脂质体具有的优点：1、长效缓释作用，由于多囊脂质体特殊的结构，注入人体后，可以在体内形成储库，随着各个囊泡的破裂时间不同，可以达到长效缓释的效果，提高药物的利用率，缩小医疗费用。2、药物包埋率高、渗漏率低，与传统脂质体相比，多囊脂质体具有超大的内水相体积，占总体积的90％以上，具有亲水性药物包埋率高的优点。
[0003]当前多囊脂质体载药体系大多数粒径难以准确调控，且都在20μm以上，Span值为2左右。例如，由SkyPharm/Pacira公司上市的商品化制剂布比卡因EXPAREL，其尺寸在24
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31μm左右。如此大的颗粒在与机体细胞作用时，将很难进入到抗原提呈细胞或疾病细胞内部，或将药物递送至所需的靶部位发挥作用，严重限制其在生物医药领域中的应用场景。这也导致多囊脂质体目前主要用于缓释药物载体，在肿瘤治疗方面应用少，在疫苗佐剂、分子诊断等方面的应用更是个空白。多囊脂质体载药体系如能在装载释放优势的基础上，具有小尺寸可控性和可选择性，将极大满足医药制剂新需求，引领一系列重要研究方向。
[0004]目前多囊脂质体的制备方法有复乳法、电镀法、喷雾雾化技术。复乳法的传统制备过程是先通过超声或者均质制备初乳，再通过均质或者超声制备水包油包水的复乳，然后通过通氮气或者旋蒸的方法去除多余的油相。复乳法目前存在着多囊脂质体均一性差、稳定性差的特点，乳液尺寸均一性差，需要进一步离心或者筛网筛分得到尺寸相对均一的一部分乳液，会造成原试剂的浪费，制备的乳液利用率不高。乳液稳定性差就容易发生破乳、聚并等情况，不利于乳液的保存。而对于电镀法和喷雾雾化技术也存在一定的局限性。电镀法在玻片上粘上电极，电极连接函数发生器，在玻片中央加入内水相和油相的成分，同时通入氮气，多囊脂质体在电流的刺激下形成。这种方法制备的多囊脂质体的量十分少，制备过程复杂，时间长，不适合用于大规模生产。喷雾雾化技术主要是在装置喷嘴处经高速压力剪切雾化后制备复乳，容易造成药物活性损失，载药种类受到限制，且不适合大规模生产。
[0005]虽然国外公司已经有了三种上市的商品化制剂，但是多囊脂质体要想实现大规模生产，仍需要一种节能、操作简单、易于放大的方法的提出，这是目前多囊脂质体的研究遇到的较大的挑战。
[0006]
技术介绍
中的信息仅仅在于说明本专利技术的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中的至少部分技术问题，本专利技术提供小粒径多囊脂质体及其制备方法和用途，解决传统多囊脂质体载药体系存在的制备难题(包括粒径难以可控在10μm以下，尺寸分布宽等)和研发局限(多用于缓释制剂，而不能作为抗肿瘤制剂及疫苗佐剂)，使多囊脂质体具有良好的均一性、小尺寸可控性以及稳定性，并结合多样化载药方式满足递送需求，拓展基于多囊脂质体的载药体系在生物医药领域中的应用。具体地，本专利技术包括以下内容。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种多囊脂质体，其包括脂质囊泡和由所述脂质囊泡包裹的以小囊泡形式存在的内水相溶液，所述脂质囊泡中小囊泡的数量为2以上。
[0009]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体的平均粒径为1
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25μm，优选为2
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15μm。
[0010]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体的Span值为＜1.5。
[0011]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体在4℃保存时稳定性为7个月以上。
[0012]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体分散于外水相溶液中。
[0013]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的多囊脂质体，其中，所述内水相溶液中进一步包含药物成分。
[0014]本专利技术的第二方面，提供一种用于制备多囊脂质体的方法，其包括：
[0015](1)使由油包水初乳和外水相混合得到的预混液在压力下通过微孔产生脂质微颗粒；和
[0016](2)去除脂质微颗粒中油相的有机溶剂得到多囊脂质体。
[0017]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，所述压力为0.005mPa
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0.6mPa，膜微孔的孔径为0.1
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100μm。
[0018]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，进一步包括的内水相与5～50重量份的磷脂，5
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50重量份的胆固醇，0
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20重量份的DPPG，混合制备初乳的步骤。
[0019]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，所述内水相的溶剂选自水、注射用水缓冲液、氯化钠水溶液、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、蔗糖溶液中的至少一种；所述油相的有机溶剂选自氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙醚中的至少一种。
[0020]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，所述外水相中进一步包含乳化剂，其选自海藻酸钠、聚乙烯醇纤维、吐温80、甲基纤维素、明胶、聚山梨酯、赖氨酸、阿拉伯胶、泊洛沙姆188中的至少一种，所述乳化剂的浓度为10mg/ml到80mg/ml。
[0021]本专利技术的第三方面，提供本专利技术所述的多囊脂质体在制备药物中的用途。
[0022]本专利技术提供的多囊脂质体具有以下优点：
[0023](1)小尺寸可控性，尤其尺寸在1
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10μm时，MVLS被抗原提呈/肿瘤细胞摄取，极大拓展了多囊脂质体装载药物的种类(从多肽药拓展至不同亲疏水性的抗癌药、抗原、分子探
针、纳米颗粒)和递送体系类型(单一型到复合型)，满足抗肿瘤治疗、疫苗佐剂/递送、分子诊断等生物医药领域的需求。
[0024](2)本专利技术制备的多囊脂质体，在初乳尺寸均一可控的基础上保证了得到的多囊脂质体的均一性，得到的多囊脂质体形态完整，极少发生破裂或者聚并，在常温保存具有较好的稳定性，避免药物提前泄露，有助于提升药物利用度和安全性；
[0025](3)本专利技术的方法还具有以下优势：1、能耗低，膜乳化消耗的能量比传统方法消耗能量少，绿色环保，可规模放大；2、反应条件是常温、制备过程温和，不会发生剧烈变化，损失药物活性；3通过膜孔和过膜压力来控制乳液粒径和尺寸，可以使乳液粒径得到精准控制，尺寸分布得到明显改善。
附图说明
[0026]图1为实施例1制备的MVLS光镜图；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多囊脂质体，其特征在于，包括脂质囊泡和由所述脂质囊泡包裹的以小囊泡形式存在的内水相溶液，所述脂质囊泡中小囊泡的数量为2以上。2.根据权利要求1所述的多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体的平均粒径为1
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25μm，优选为2
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15μm，或所述多囊脂质体的Span值为＜1.5，或所述多囊脂质体在4℃保存时稳定性为7个月以上。3.根据权利要求1所述的多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体分散于外水相溶液中。4.根据权利要求1所述的多囊脂质体，其特征在于，所述内水相溶液中进一步包含药物成分。5.一种用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，包括：(1)使由油包水初乳和外水相混合得到的预混液在压力下通过微孔产生脂质微颗粒；和(2)去除脂质微颗粒中油相的有机溶剂得到多囊脂质体。6.根据权利要求5所述的用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，所述压力为0.005mPa
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0.6mPa，膜微孔的孔径为0.1
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100μm。7.根据权利要求6所述的用于制备多囊脂质...

【专利技术属性】
技术研发人员：马光辉，岳华，樊星，胡宇宁，周炜清，巩方玲，
申请(专利权)人：辉粒药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：