一种盐酸甲哌卡因脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸甲哌卡因脂质体及其制备方法，制备方法包括以下步骤：将硫酸铵用水混合溶解得到硫酸铵溶液，将二糖和缓冲剂与水混合溶解得到缓冲保护溶液，将盐酸甲哌卡因与水混合溶解得到盐酸甲哌卡因溶液；将磷脂、胆固醇、表面活性剂混合溶解于有机溶剂中得到油相溶液，去除有机溶剂，得到混合的油相辅料；将油相辅料加入到硫酸铵溶液中水化得到水化液；将水化液整粒后得到空白的脂质体，并将缓冲保护溶液置换掉脂质体外水相，得到空白脂质体溶液，然后与盐酸甲哌卡因溶液混合，孵化载药，得到含盐酸甲哌卡因脂质体的盐酸甲哌卡因脂质体溶液。本发明专利技术所提供的盐酸甲哌卡因脂质体具有更温和的pH值，释放具有缓释性，具备长效治疗潜力。备长效治疗潜力。备长效治疗潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸甲哌卡因脂质体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制备
，尤其涉及一种盐酸甲哌卡因脂质体及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸甲哌卡因，中文别名盐酸卡波卡因，化学名为：N
‑
(2,6
‑
二甲苯基)
‑1‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酰胺盐酸盐，分子式为C
15
H
22
N2O
·
HCl，分子量为282.81，结构式为：
[0003][0004]盐酸甲哌卡因属酰胺族局麻药，局部麻醉效能强，作用较迅速、持久，毒性及副作用较小；且不扩张血管，使用时可不加肾上腺素。在肝内代谢，用量的1％～6％以原形随尿排出。局麻药的剂量随麻醉程序、麻醉区域、组织的血管密度、要阻断的神经元节段的数量、麻醉深度和所需肌肉放松的程度、所需麻醉时间等而异。根据个体的耐受性和病人的身体状况，应使用产生预期结果所需的最小剂量和浓度。对于老年人和身体虚弱的病人以及患有心脏和/或肝脏疾病的病人，应减少盐酸甲哌卡因的剂量；避免快速大剂量注射局麻药溶液，可行时尽量小剂量注射。
[0005]盐酸甲哌卡因易溶于水，盐酸甲哌卡因注射液在1982年由FDA首次批准上市，厂家为Hospira Inc.。基于原研药物pH值较低，不利于药物的临床顺应性，不可以静脉注射且对心脏和/或肝脏毒副作用较强，故开发一种心脏和/或肝脏毒副作用低、具有缓释性及更长半衰期的盐酸甲哌卡因脂质体是非常有意义的。

技术实现思路

>[0006]本专利技术的目的是提供一种pH中性的盐酸甲哌卡因脂质体及其制备方法，所提供的盐酸甲哌卡因脂质体pH值温和，具有缓释功能，可具备长效治疗潜力，解决了现有技术中盐酸甲哌卡因注射液原研药物pH值较低、不利于药物的临床顺应性、不可以静脉注射且对心脏和/或肝脏毒副作用较强等的问题。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供了一种盐酸甲哌卡因脂质体，包括以下重量份的组分：盐酸甲哌卡因0.3～17份、磷脂3～33份、胆固醇0.6～17份、二糖10～300份、表面活性剂0.6～17份和缓冲剂0.3～10份。
[0009]本专利技术所提供的盐酸甲哌卡因脂质体通过特定的磷脂、胆固醇、二糖、表面活性剂、缓冲剂这几种组分与盐酸甲哌卡因相互配合，利用硫酸铵梯度法进行空白脂质体对盐酸甲哌卡因的主动载药，得到的盐酸甲哌卡因脂质体具有更温和的pH值、缓释性和更长的半衰期。
[0010]在一些优选的技术方案中，盐酸甲哌卡因脂质体包括以下重量份的组分：盐酸甲哌卡因0.6～7份、磷脂7～17份、胆固醇1.7～7份、二糖70～90份、表面活性剂1.7～7份和缓冲剂0.5～3份。构成盐酸甲哌卡因脂质体的几种成分按照上述质量配比进行复配时，具有更小的局部刺激性，释放具有缓释性，更长的长循环效应。
[0011]在一些优选的技术方案中，所述磷脂包括氢化大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂中的任意一种或至少两种的组合。
[0012]更优选的，磷脂为氢化大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂中的任意一种。
[0013]在一些优选的技术方案中，所述二糖包括蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖中的任意一种或至少两种的组合。
[0014]更优选的，二糖为蔗糖或海藻糖。
[0015]在一些优选的技术方案中，所述表面活性剂包括烷基葡糖苷、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、MPEG2000
‑
DSPE、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆中的任意一种或至少两种的组合。
[0016]更优选的，表面活性剂为十二烷基硫酸钠或MPEG2000
‑
DSPE。
[0017]在一些优选的技术方案中，所述缓冲剂包括不同pH值的醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、Tris
‑
盐酸缓冲液、组氨酸缓冲液、甘氨酸缓冲液中的任意一种或至少两种的组合。
[0018]更优选的，缓冲剂为磷酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液。
[0019]第二方面，本专利技术提供了上述的盐酸甲哌卡因脂质体的制备方法，包括以下步骤：
[0020](1)将3～33份磷脂、0.6～17份胆固醇、0.6～17份表面活性剂在40℃～80℃条件下混合溶解于有机溶剂中，得到油相溶液；
[0021](2)将硫酸铵用水在40℃～80℃条件下混合溶解，得到硫酸铵溶液；
[0022](3)将10～300份二糖和0.3～10份缓冲剂与水在20℃～80℃条件下混合溶解，得到缓冲保护溶液；
[0023](4)将0.3～17份盐酸甲哌卡因与水在20℃～80℃条件下混合溶解，得到盐酸甲哌卡因溶液；
[0024](5)将步骤(1)中的油相溶液去除有机溶剂，得到混合的油相辅料；
[0025](6)将步骤(5)中的油相辅料加入到步骤(2)中的硫酸铵溶液中进行水化，得到水化液；
[0026](7)将步骤(6)中水化液整粒后得到空白的脂质体；
[0027](8)将步骤(3)中的缓冲保护溶液置换掉步骤(7)中的脂质体外水相，得到空白脂质体溶液；
[0028](9)将步骤(8)中的空白脂质体溶液与步骤(4)得到的盐酸甲哌卡因溶液混合，得到混合液；
[0029](10)将步骤(9)中的混合液放置在25～70℃条件下以10～200rpm振荡摇晃10～30min进行孵化载药，得到含盐酸甲哌卡因脂质体的盐酸甲哌卡因脂质体溶液。
[0030]在一些优选的技术方案中，在步骤(1)中，所述有机溶剂包括无水乙醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂、乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0031]在一些优选的技术方案中，在步骤(1)中，磷脂和表面活性剂：胆固醇的比例为2～10：1。
[0032]在一些优选的技术方案中，在步骤(1)中，所得油相溶液中固含物的浓度为30～600mg/ml。
[0033]在一些优选的技术方案中，在步骤(2)中，所得硫酸铵溶液的浓度为20～100mg/ml。
[0034]在一些优选的技术方案中，在步骤(3)中，二糖、缓冲剂与水的混合比例为87～152：1：870～2200。所得缓冲保护溶液中二糖的浓度为10～300mg/ml，缓冲剂的浓度为0.5～15mg/ml。
[0035]在一些优选的技术方案中，在步骤(4)中，所得盐酸甲哌卡因溶液的浓度为8～30mg/ml。
[0036]在一些优选的技术方案中，在步骤(7)中，所得脂质体的粒径为20nm～300nm。
[0037]更优选的，整粒后的脂质体的粒径为30nm～80nm。
[0038]在一些优选的技术方案中，在步骤(5)中，去除有机溶剂的方式包括减压蒸发法、喷雾干燥法、冷冻干燥法或旋转蒸发法中的任意一种操作方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备盐酸甲哌卡因脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将3～33份磷脂、0.6～17份胆固醇、0.6～17份表面活性剂在40℃～80℃条件下混合溶解于有机溶剂中，得到油相溶液；(2)将硫酸铵用水在40℃～80℃条件下混合溶解，得到硫酸铵溶液；(3)将10～300份二糖和0.3～10份缓冲剂与水在20℃～80℃条件下混合溶解，得到缓冲保护溶液；(4)将0.3～17份盐酸甲哌卡因与水在20℃～80℃条件下混合溶解，得到盐酸甲哌卡因溶液；(5)将步骤(1)中的油相溶液去除有机溶剂，得到混合的油相辅料；(6)将步骤(5)中的油相辅料加入到步骤(2)中的硫酸铵溶液中进行水化，得到水化液；(7)将步骤(6)中水化液整粒后得到空白的脂质体；(8)将步骤(3)中的缓冲保护溶液置换掉步骤(7)中的脂质体外水相，得到空白脂质体溶液；(9)将步骤(8)中的空白脂质体溶液与步骤(4)得到的盐酸甲哌卡因溶液混合，得到混合液；(10)将步骤(9)中的混合液放置在25～70℃条件下以10～200rpm振荡摇晃10～30min进行孵化载药，得到含盐酸甲哌卡因脂质体的盐酸甲哌卡因脂质体溶液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂包括无水乙醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂、乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所得油相溶液中固含物的浓度为30～600mg/ml；在步骤(2)中，所得硫酸铵溶液的浓度为20～100mg/ml；在步骤(3)中，二糖、缓冲剂与水的混合比例为87～152：1：870～2200；在步骤(4)中，所得盐酸甲哌卡因溶液的浓度为8～30mg/ml；在步骤(7)中，所得脂质体的粒径为20nm～300nm。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，去除...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭淑儿，郭绪欣，
申请(专利权)人：广州曼翔医药有限公司，
类型：发明
国别省市：