一种包含低聚共轭亚油酸囊泡的载药脂质体水凝胶制造技术

本发明专利技术公开了一种包含低聚共轭亚油酸囊泡的载药脂质体水凝胶，属于缓释体系制备技术领域。本发明专利技术先将共轭亚油酸聚合制备成低聚共轭亚油酸，然后将OCLA自组装成低聚共轭亚油酸囊泡，并将OCLAVs载入药物以制备载药低聚共轭亚油酸囊泡；再将此载药低聚共轭亚油酸囊泡包合到壳聚糖水凝胶体系中，制备成载药脂质体水凝胶。由此，以OCLAVs和CS水凝胶为双层释药屏障，提高药物的包封和缓释效果。本发明专利技术的载药脂质体水凝胶生物相容性好，制备过程简单、原料易得，既能包埋疏水性药物又能包埋亲水性药物，并且可以缓解壳聚糖类水凝胶的突释效应。并且可以缓解壳聚糖类水凝胶的突释效应。并且可以缓解壳聚糖类水凝胶的突释效应。

【技术实现步骤摘要】
一种包含低聚共轭亚油酸囊泡的载药脂质体水凝胶


[0001]本专利技术涉及一种包含低聚共轭亚油酸囊泡的载药脂质体水凝胶，及其组成和制备方法，属于缓释体系制备


技术介绍

[0002]多糖水凝胶，如壳聚糖(CS)水凝胶是非常有效的绿色药物传递系统，然而该系统却存在突释效应(burst effect)，即释药量陡增的现象。这种现象对应于给药后会快速释放大量胶囊药物。但是，在许多场合，短期高浓度的药物不如持续低浓度的药物有效。因此，需要通过设计更有效的药物传递系统来减少这种突发效应。例如将药物整合到脂质体胶体中，脂质体胶体本身嵌入CS水凝胶，形成水凝胶/脂质体药物制剂。初始水凝胶/脂质体药物制剂以液体形式直接注射到靶向部位，在体温下迅速转化为固体凝胶。随后，药物从形成的固体凝胶持续释放到治疗部位。同时，药物在水凝胶/脂质体系统中，脂质膜充当二级屏障，脂质体和CS水凝胶都具有控制药物缓释的能力，从而提高药物在该系统中的缓释效果，提高药物稳定性。
[0003]然而，目前以磷脂酰胆碱和胆固醇为原料制备的脂质体具有生物相容性低、所用的卵磷脂和胆固醇等原料价格较高、制备方法复杂等原因限制其应用。另一方面，缺乏绿色友好的、既能包埋疏水性药物(如姜黄素，Cur)又能包埋亲水性药物并且能够改善多糖水凝胶突释效应的绿色运载体系。

技术实现思路

[0004][技术问题][0005]本专利技术要解决的技术问题是现有载药脂质体生物相容性低、原料昂贵，多糖水凝胶载药体系有突释效应，不能兼顾疏水性药物、亲水性药物。/>[0006][技术方案][0007]本专利技术提供一种包含低聚共轭亚油酸囊泡的载药脂质体水凝胶，先将共轭亚油酸(CLA)聚合制备成低聚共轭亚油酸(OCLA)，然后将OCLA自组装成低聚共轭亚油酸囊泡(OCLAVs)，并将OCLAVs载入药物(以Cur为例)以制备载药低聚共轭亚油酸囊泡(例如Cur
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OCLAVs)；再将此载药低聚共轭亚油酸囊泡(Cur
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OCLAVs)包合到壳聚糖(CS)水凝胶体系中，制备成载药脂质体水凝胶(例如Cur
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OCLAVs
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CS)。由此，以OCLAVs和CS水凝胶为双层释药屏障，提高药物的包封和缓释效果。
[0008]本专利技术提供了制备所述包含低聚共轭亚油酸囊泡的载药脂质体水凝胶的方法，主要包括以下步骤：
[0009](1)制备低聚共轭亚油酸(OCLA)，所述低聚是指聚合度低于6；
[0010](2)制备低聚共轭亚油酸囊泡(OCLAVs)悬浮液并包封药物得到载药低聚共轭亚油酸囊泡
[0011]针对疏水性药物，将OCLA与溶于乙醇溶液(或丙酮、乙醚)的药物充分混合，再减压
旋转蒸发去除溶剂，接着，添加溶于碱溶液的SDS并搅拌分散，然后将pH值调节到7.4左右，震荡混合物，得到包封疏水性药物的OCLAVs；
[0012]针对亲水性药物，将OCLA与溶于水的药物充分混合，再减压旋转蒸发去除水，接着，添加溶于碱溶液的SDS并搅拌分散，然后将pH值调节到7.4左右，震荡混合物，得到包封亲水性药物的OCLAVs；
[0013](3)制备壳聚糖(CS)水凝胶并将载药低聚共轭亚油酸囊泡包合到壳聚糖(CS)水凝胶中
[0014]将脱乙酰度90％、Mw＝300kDa的CS和磷酸甘油二钠(β
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GP)分别溶于0.15M的醋酸水溶液和去离子水中，分别得到壳聚糖溶液和β
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GP溶液，将两种溶液在4℃冷却30min；接着，将壳聚糖溶液在冰水浴中搅拌，将β
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GP溶液缓慢滴入壳聚糖溶液中，调节溶液pH至6.5，搅拌10min，得到CS/β
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GP水凝胶，其中，壳聚糖和β
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GP(w/w)的终浓度分别为2.5％和10.7％；
[0015]室温下，以1:5的体积比将步骤(2)得到的载药低聚共轭亚油酸囊泡加入到CS/β
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GP水凝胶中，之后，将样品搅拌10min，并在37℃形成载药脂质体水凝胶。
[0016]在本专利技术的一种实施方式中，步骤(1)制备低聚共轭亚油酸：将8.0g CLA放置在25mL三口烧瓶中，在搅拌下缓慢滴加NaOH水溶液(8.6％w/w)，形成的共轭亚油酸钠(SCL)溶液约为16.6％(w/w)；将共轭亚油酸钠溶液在均质机中均质2min(10000r/min)，获得白色乳液；接着，向该白色乳液中添加0.24g引发剂APS，室温下通氮30min，将烧瓶封口并在80℃水浴中震荡20h后停止反应；用HCl(10％w/w)将上述反应液酸化至pH 2.0
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3.0，并转移到分离漏斗中，用少量无水乙醚萃取；最后用饱和盐水洗涤乙醚萃取液至中性，并在醚层中加入无水Na2SO4干燥成淡黄色油状物，即OCLA。通过紫外分光光度计在234nm波长下测定样品溶解后的吸光度并计算其交联度，计算公式如下：
[0017][0018]其中，A1是交联后样品在234nm处的吸光度；A0是样品在234nm处的初始吸光度。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，步骤(2)中：
[0020]针对疏水性药物，以姜黄素为例，将0.42g OCLA与50mL姜黄素(Cur)乙醇溶液充分混合，并在50℃下通过减压旋转蒸发去除乙醇；接着，将溶解在50mL(0.1M)NaOH水溶液中的0.042g SDS添加到OCLA
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Cur混合物中并搅拌分散；然后用HCl(1M)将体系的pH值调节到7.4左右；在30℃和120rpm下震荡混合物4h即可，得到包封姜黄素的OCLAVS悬浮液(Cur
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OCLAVs)；
[0021]针对疏水性药物，以罗丹明6G为例，Rh6G
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OCLAVs的制备方法除了将罗丹明6G(Rh6G)溶解在水相中，其余步骤与Cur
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OCLAVs的制备方法相同。
[0022][有益效果][0023]由不饱和脂肪酸形成的囊泡具有良好的生物相容性和生物降解性、无毒性和低免疫原性，是医药和食品领域的优秀载体。同时，作为细胞膜成分的不饱和脂肪酸不仅为身体提供能量，而且具有良好的抗癌和抗炎作用。其中，共轭亚油酸(CLA)分子结构中的羧基对pH刺激反应灵敏，赋予共轭亚油酸自组装活性；其次，共轭亚油酸分子结构中的共轭双键可以提供可聚合位点，从而赋予共轭亚油酸自交联活性。若利用CLA自组装形成囊泡，并对CLA
部分聚合，可得到生物降解性高以及生物相容性好的聚合CLA囊泡体系，并用于CS水凝胶体系中，实现在食品、药品等领域的应用。同时，CLA具有有益的生理活性、自组装活性和自交联活性，有望在分子自组装和有序自组装结构固定领域发挥更大的潜力。
[0024]本专利技术所用原材料是绿色友好的脂肪酸和壳聚糖，所得脂质体水凝胶既能包埋疏水性药物又能包埋亲水性药物，并且可以缓解壳聚糖类水凝胶的突释效应。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备载药脂质体水凝胶的方法，其特征在于，先将共轭亚油酸聚合制备成低聚共轭亚油酸，然后将低聚共轭亚油酸自组装成低聚共轭亚油酸囊泡，并将低聚共轭亚油酸囊泡载入药物以制备载药低聚共轭亚油酸囊泡；再将此载药低聚共轭亚油酸囊泡包合到壳聚糖水凝胶中，制备成载药脂质体水凝胶。2.根据权利要求1所述的制备载药脂质体水凝胶的方法，其特征在于，主要包括以下步骤：(1)制备低聚共轭亚油酸；(2)针对疏水性药物，将低聚共轭亚油酸与溶于乙醇、丙酮或乙醚的药物充分混合，再减压旋转蒸发去除溶剂，接着，添加溶于碱溶液的十二烷基硫酸钠(SDS)并搅拌分散，然后将pH值调节到7.4，震荡混合物，得到包封疏水性药物的低聚共轭亚油酸囊泡；针对亲水性药物，将低聚共轭亚油酸与溶于水的药物充分混合，再减压旋转蒸发去除水，接着，添加溶于碱溶液的SDS并搅拌分散，然后将pH值调节到7.4，震荡混合物，得到包封亲水性药物的低聚共轭亚油酸囊泡；(3)制备壳聚糖水凝胶并将载药低聚共轭亚油酸囊泡包合到壳聚糖水凝胶中。3.根据权利要求1或2所述的制备载药脂质体水凝胶的方法，其特征在于，所述低聚是指聚合度低于6。4.根据权利要求3所述的制备载药脂质体水凝胶的方法，其特征在于，步骤(1)制备低聚共轭亚油酸：向8.0g共轭亚油酸中，在搅拌下滴加浓度为8.6％的NaOH水溶液，形成共轭亚油酸钠溶液，将共轭亚油酸钠溶液在均质机中均质，获得白色乳液；接着，向该白色乳液中添加引发剂，在惰性气体保护下进行聚合反应；用盐酸溶液将上述反应液酸化至pH2....

【专利技术属性】
技术研发人员：夏咏梅，柳欢，石千黛，方云，胡学一，方慧英，李磊，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：