【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】VPS34抑制剂的抗病毒活性
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求
2020
年
11
月
25
日提交的美国临时申请
No.63/118,509
的优先权,该申请通过引用整体并入本文
。
技术介绍
[0003]鉴别用于治疗性治疗
SARS CoV
‑2和相关冠状病毒的药剂的医疗需求尚未得到满足
。
已报导,包括冠状病毒的
+RNA
病毒需要在病毒复制过程期间形成双膜囊泡
。
这些双膜囊泡类似于自噬小体
(autophagosome)。
以下发现进一步支持了这些囊泡的形成对于病毒复制而言很重要:
+RNA
病毒
(
包括冠状病毒
)
编码非结构蛋白质
NSP6
,其专用于在感染宿主细胞后启动这些双膜囊泡的形成
。
在病毒复制期间需要这些囊泡以保护双螺旋病毒
RNA
不受宿主细胞
RNA
酶的影响,否则这些宿主细胞
RNA
酶将降解病毒
RNA
并阻止病毒复制
。
对
LC
‑
3(
一种自噬小体形成所必需的蛋白
)
进行
siRNA
干扰已被证明可阻断冠状病毒复制
。
此外,双标记的研究已证明病毒复制酶蛋白质
nsp8、nsp ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种改善或治疗有需要的患者中的病毒感染的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的式
I
表示的化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体,其中:
R1选自
C1‑
C3烷基和环丙基;
R2选自:
H、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基;
A
选自:各
R3独立地选自:
R6、C1‑
C6烷基
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基,其中
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选经一个出现的
R6取代,且
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选经一个或多个独立出现的卤素取代;
R4选自:
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷基
、C3‑
C6环烷基和苯基,其中苯基任选经一个或多个出现的取代基取代,所述取代基独立地选自:氟
、
氯
、
甲基
、
甲氧基
、
二甲氨基
、
三氟甲氧基
、
三氟甲基和环丙基;
R5选自:卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷基和
C3‑
C6环烷基;各
R6独立地选自:苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基,其中苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基中的每一个任选经一个或多个出现的
R7取代;且各
R7独立地选自:卤素
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基
。2.
一种抑制病毒传播的方法
、
一种抑制病毒进入的方法
、
一种抑制病毒复制的方法
、
一种最小化病毒蛋白质的表达的方法或一种抑制病毒释放的方法,其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式
I
化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体,和
/
或使有效量的式
I
化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体与病毒感染细胞接触,其中所述式
I
化合物由下式表示:其中:
R1选自
C1‑
C3烷基和环丙基;
R2选自:
H、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基;
A
选自:各
R3独立地选自:
R6、C1‑
C6烷基
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基,其中
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选经一个出现的
R6取代,且
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选经一个或多个独立出现的卤素取代;
R4选自:
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷基
、C3‑
C6环烷基和苯基,其中苯基任选经一个或多个出现的取代基取代,所述取代基独立地选自:氟
、
氯
、
甲基
、
甲氧基
、
二甲氨基
、
三氟甲氧基
、
三氟甲基和环丙基;
R5选自:卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷基和
C3‑
C6环烷基;各
R6独立地选自:苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基,其中苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基中的每一个任选经一个或多个出现的
R7取代;且各
R7独立地选自:卤素
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基
。3.
如权利要求1或2所述的方法,其中所述病毒感染是由冠状病毒引起的
。4.
如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述病毒感染是由选自下组的冠状病毒引起的:
229E
α
冠状病毒
、NL63
α
冠状病毒
、OC43
β
冠状病毒
、HKU1
β
冠状病毒
、
中东呼吸综合征
(MERS)
冠状病毒
(MERS
‑
CoV)、
严重急性呼吸综合征
(SARS)
冠状病毒
(SARS
‑
CoV)
和
SARS
‑
CoV
‑
2。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的方法,其中所述病毒感染是由
SARS
‑
CoV
‑2引起的
。6.
如权利要求1‑5中任一项所述的方法,其中所述病毒感染为
COVID
‑
19。7.
如权利要求1或2所述的方法,其中所述病毒感染是由正链
RNA
病毒引起的
。8.
如权利要求7所述的方法,其中所述正链
RNA
病毒选自:冠状病毒科病毒
、
黄病毒科病毒和微小
RNA
病毒科病毒
。9.
如权利要求8所述的方法,其中所述正链
RNA
病毒选自:鼻病毒
、
黄病毒
、
微小
RNA
病毒和冠状病毒
。10.
如权利要求9所述的方法,其中所述正链
RNA
病毒选自:
SARS CoV
‑
1、SARS CoV
‑
2、MERS、C
型肝炎
(HCV)、
鼻病毒
、
登革热病毒
、
寨卡病毒和西尼罗河病毒
。11.
如权利要求9所述的方法,其中所述正链
RNA
病毒为冠状病毒
。12.
如权利要求3或9所述的方法,其中所述冠状病毒选自:
SARS CoV
‑
1、SARS CoV
‑2和
MERS。13.
如权利要求1‑
12
中任一项所述的方法,其中所述病毒感染为呼吸道病毒感染
。14.
如权利要求1‑
12
中任一项所述的方法,其中所述病毒感染为上呼吸道病毒感染或下呼吸道病毒感染
。15.
如权利要求3或9所述的方法,其中所述冠状病毒为
SARS CoV
‑
2。16.
如权利要求1‑
15
中任一项所述的方法,其还包括向所述患者施用治疗有效量的一
种或多种其他额外药剂或组合物
。17.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:利巴韦林
、
法匹拉韦
、ST
‑
193、
奥司他韦
、
扎那米韦
、
帕拉米韦
、
丹诺普韦
、
利托那韦和瑞德西韦
。18.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:蛋白酶抑制剂
、
融合抑制剂
、M2
质子通道阻断剂
、
聚合酶抑制剂
、6
‑
核酸内切酶抑制剂
、
神经氨酸酶抑制剂
、
逆转录酶抑制剂
、
阿昔洛韦
、
阿克洛韦
、
蛋白酶抑制剂
、
阿比朵尔
、
阿扎那韦
、
替拉依
、
波普瑞韦
、
西多福韦
、
可比韦
、
达卢那韦
、
二十二醇
、
依度尿苷
、
进入抑制剂
、
恩替卡韦
、
泛昔洛韦
、
福米韦生
、
福沙那韦
、
膦甲酸
、
膦乙醇
、
更昔洛韦
、
伊巴他滨
、
英木洛韦
、
碘苷
、
咪喹莫特
、
肌苷
、
整合酶抑制剂
、
干扰素
、
洛匹那韦
、
洛韦胺
、
吗啉脒胍
、
奈克沙韦
、
核苷类似物
、
喷昔洛韦
、
普可那利
、
鬼臼毒素
、
利巴韦林
、
替拉那韦
、
曲氟尿苷
、
三协维
、
曲金刚胺
、
特鲁瓦达
、
伐昔洛韦
、
缬更昔洛韦
、
维克维罗
、
阿糖腺苷
、
韦拉咪定和佐多夫定
。19.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:拉米夫定
、
干扰素
α
、VAP
抗独特型抗体
、
恩夫韦地
、
金刚烷胺
、
金刚烷乙胺
、
普可那利
、
阿昔洛韦
、
齐多夫定
、
福米韦生
、
蛋白酶抑制剂
、
双链
RNA
激活的凋亡蛋白酶寡聚体
(DRACO)、
利福平
、
扎那米韦
、
奥司他韦
、
丹诺普韦
、
利托那韦和瑞德西韦
。20.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:奎宁
(
任选与克林霉素组合
)、
氯喹
、
阿莫地喹
、
青蒿素及其衍生物
、
多西环素
、
乙胺嘧啶
、
甲氟喹
、
卤泛曲林
、
羟基氯喹
、
二氟甲基鸟氨酸
、
硝唑尼特
、
奥硝唑
、
巴龙霉素
、
喷他脒
、
伯氨喹
、
乙胺嘧啶
、
氯胍
(
任选与阿托喹酮组合
)、
磺酰胺
、
他非诺喹
、
磺甲硝咪唑和
PPT1
抑制剂
。21.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂为
RNA
聚合酶抑制剂
。22.
如权利要求
21
所述的方法,其中所述
RNA
聚合酶抑制剂为瑞德西韦
。23.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:
TMPRSS
蛋白酶抑制剂
、
溶酶体阻断剂
、PIKfyve
抑制剂
、
抗
SARSCOV
‑2抗体
、
抗
SARSCOV
‑2抗体的混合物
、
抗炎剂
、
抗
TNF
剂
、
组胺
H1/H2
阻断剂
、
类固醇
、
抗凝剂
、
补体靶向剂
、
他汀类
(statin)
和
ACE
抑制剂
。24.
如权利要求
23
所述的方法,其中
TMPRSS
蛋白酶抑制剂选自:
TMPRSS4
抑制剂
、TMPRSS11A
抑制剂
、TMPRSS11D
抑制剂
、TMPRSS11E1
抑制剂和
TMPRSS2
抑制剂
。25.
如权利要求
23
或
24
所述的方法,其中所述
TMPRSS
蛋白酶抑制剂为
TMRSS2
蛋白酶抑制剂
。26.
如权利要求
22
‑
24
中任一项所述的方法,其中所述
TMRESS
‑2蛋白酶抑制剂选自卡莫司他和萘莫司他
。27.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述抗
SARSCOV
‑2抗体选自
LY
‑
CoV555(
巴尼韦单抗
)
和
LY
‑
CoV016(
埃特司韦单抗
)。28.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述抗
SARSCOV
‑2抗体的混合物为
REGN
‑
COV2。29.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述抗炎剂为
IL
‑6拮抗剂
。30.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述类固醇为地塞米松
。31.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述抗凝剂为低分子量肝素
。32.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述补体靶向剂为依库珠单抗
。
33.
如权利要求
22
所述的方法,其中所述他汀类选自:阿托伐他汀
、
氟伐他汀
、
洛伐他汀
、
匹伐他汀
、
普伐他汀
、
罗素伐他汀和辛伐他汀
。34.
如权利要求
23
所述的方法,其中所述
ACE
抑制剂选自:贝那普利
、
卡托普利
、
依那普利
/
依那普利拉
、
福辛普利
、
赖诺普利
、
莫西普利
、
培哚普利
、
喹那普利和雷米普利
。35.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:瑞德西韦
、
卡莫司他
、
萘莫司他
、
羟基氯喹
、
氯喹
、
阿吡莫德
、LY
‑
CoV555(
巴尼韦单抗
)、LY
‑
CoV016(
埃特司韦单抗
)、REGN
‑
COV2、
托西利单抗
、
司妥昔单抗
、
沙利鲁单抗
、
奥洛珠单抗
、BMS
‑
945429、
思鲁库单抗
、
克拉扎珠单抗
、
阿达木单抗
、
英利昔单抗
、
依那西普
、
戈利木单抗
、
赛妥珠单抗
、
法莫替丁
、
尼沙替丁
、
雷尼替丁
、
西咪替丁
、
地塞米松
、
低分子量肝素
、
依库珠单抗
、
阿托伐他汀
、
氟伐他汀
、
洛伐他汀
、
匹伐他汀
、
普伐他汀
、
罗素伐他汀
、
辛伐他汀
、
贝那普利
、
卡托普利
、
依那普利
/
依那普利拉
、
福辛普利
、
赖诺普利
、
莫西普利
、
培哚普利
、
喹那普利和雷米普利
。36.
如权利要求
16
所述的方法,其中所述一种或多种其他额外药剂选自:
ABL
抑制剂和
JAK
抑制剂
。37.
如权利要求
36
所述的方法,其中所述
ABL
抑制剂选自:伊马替尼
、
达沙替尼和普纳替尼
。38.
如权利要求
36
所述的方法,其中所述
JAK
抑制剂选自...
【专利技术属性】
技术研发人员:D,
申请(专利权)人:德西费拉制药有限责任公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。