用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物制造技术

本申请涉及用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物，其包含

【技术实现步骤摘要】
用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物


[0001]本申请涉及药物化学领域，具体地涉及用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物
。

技术介绍

[0002]哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
(mTOR)
是一种非典型丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶，是细胞内合成和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子
。mTOR
信号通路与营养
、
能量状态和生长因子有着密切的关系
。
它调节包括自体吞噬
、
蛋白质
、
脂类
、
溶酶体合成和能量代谢
、
细胞骨架组建
、
细胞存活等多个细胞过程
。
由于
mTOR
在细胞中的重要作用，异常或失调的
mTOR
信号传递能导致人类疾病
(
例如癌症
)
的发生
。
因此
mTOR
信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要靶点
。
[0003]PI3K/Akt/mTOR
信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关
。
在脑胶质瘤
、
乳腺癌
、
卵巢癌中，
mTOR
能够加速细胞周期，减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的迁移
。mTOR
的活化起始于一些被配体激活的细胞表面上的生长因子受体，例如表皮生长因子受体和类胰岛素生长因子
‑1和
‑/>2(IGF
‑1和
‑
2)。
受体的激活导致
PI3K
激酶的激活，从而导致下游效应
Akt
蛋白的激活
。Akt
是一种能在多层次上调控细胞存活的调控因子
。Akt
磷酸化后抑制下游
TSC1/2
复合物，从而导致
mTOR
被
Rheb
激活
。
在
PI3K/Akt
及
PEN/Akt
和
Ras/Erk1/2
的信号通路的下游，
TSC1/2
复合物为调节
mTOR
的激活起着关键性的作用
。
[0004]mTOR
抑制剂药物的研发已取得重大进展
。
雷帕霉素是第一个被发现的
mTOR
抑制剂，在多种癌症模型中表现出较好的抑癌效果
。
虽然已经开发了具有更好药理学特性的雷帕霉素类似物，然而，临床上能应用的雷帕霉素类似物却仅局限在少数几种癌症上
。Akt
是癌细胞存活的一个重要激酶，而
mTORC2
可直接磷酸化
Akt。
这一重要发现为
mTORC2
在抗癌方面的研究提供了新的思路，并且也促进了同时作用于
mTORC1
和
mTORC2
两个靶点的第二代抗癌药物的研发
。
在癌细胞中同时抑制两个
mTOR
复合体
(mTORC1
和
mTORC2)
的活性有更广泛和更有效的抗癌作用
。
[0005]国际申请
WO2015074516A1
公开了化合物
1(
实施例
18)
，化学名为1‑
((1S,4S)
‑4‑
羟基环己基
)
‑3‑
甲基
‑8‑
(6
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
吡啶
‑3‑
基
)
‑
1H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]喹啉
‑
2(3H)
‑
酮，其为蛋白激酶
PI3K/mTORC1/mTORC2
抑制剂
。
[0006]阿兹夫定
(
化合物2，简写为
FNC)
作为一种嘧啶核苷药物，具有广谱抗病毒活性
。
它具有作为核苷逆转录酶抑制剂和辅助蛋白
Vif(
病毒感染因子
)
抑制剂的双靶点作用机制
。
专利
ZL200710137548.0(
实施例
15)
公开了阿兹夫定结构信息
。
阿兹夫定能够选择性地进入
HIV
‑1靶细胞外周血单核细胞中的
CD4
细胞或
CD14
细胞，发挥抑制
HIV、HCV、EV71
等
RNA
病毒复制的功能
。
[0007][0008]阿兹夫定通过抑制
RNA
依赖性聚合酶来抑制阳性
RNA
病毒，如
HCV、EV、SARS
‑
COV
‑
2、HBV
和逆转录病毒
(
包括
HIV)。
它还可以抑制人类逆转录转座子中的这种酶
(
逆转录酶
)
，包括人类内源性逆转录病毒
(HERV)。
由于反转录转座子的激活可能是持续的癌症基因组不稳定的主要因素，因此具有更高的肿瘤侵袭性，因此阿兹夫定有可能提高多种抗癌疗法的功效
。
此外，阿兹夫定还通过抑制恶性细胞的粘附
、
迁移
、
侵袭和增殖而显示出其他方面的抗癌活性
。
据报道，它还参与细胞周期停滞和细胞凋亡，从而通过不同途径抑制癌症的进展
。
阿兹夫定是一种细胞周期非特异性药物，可导致
G1/S
或
G2/M
期细胞周期停滞并诱导细胞凋亡
。
[0009]阿兹夫定作为核苷类药物存在潜在抗肿瘤活性，可以与细胞内部产生的核苷酸竞争并入
DNA
和
RNA
链，从而导致肿瘤细胞内核苷酸合成减弱，并干扰肿瘤细胞的生长和分裂
。
调节免疫系统可能是阿兹夫定的另一个重要抗肿瘤机制
。
专利
ZL200710137548.0
中描述了2’‑
氟
‑4’‑
叠氮
‑
核苷类似物阿兹夫定对多种人癌细胞及动物移植性肿瘤均具有明显的抑制作用
。
骨髓抑制是导致临床肿瘤化疗失败的最重要的因素之一
。
阿兹夫定在有效剂量的情况下对动物骨髓造血功能无明显影响，而5‑
Fu
和
DDP
则有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)
阿兹夫定或其药用盐
、
前药
、
水合物
、
溶剂化物或同位素标记的类似物以及
(b)PI3K
抑制剂和
/
或
ATR
抑制剂和
/
或
mTOR
抑制剂或其药用盐
、
前药
、
水合物
、
溶剂化物或同位素标记的类似物
。2.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含免疫治疗剂，所述免疫治疗剂选自
PD
‑1阻断剂或
PD
‑
L1
阻断剂或
CTLA
‑4阻断剂
。3.
根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述
PI3K
抑制剂和
/
或
ATR
抑制剂和
/
或
mTOR
抑制剂选自
PI3K
抑制剂
、ATR
抑制剂
、mTOR
抑制剂，
PI3K
和
mTOR
双重抑制剂，
PI3K
和
ATR
双重抑制剂，
ATR
和
mTOR
双重抑制剂，以及
PI3K、ATR
和
mTOR
三重抑制剂
。4.
根据权利要求1‑3中任一项所述的药物组合物，其中所述
PI3K
抑制剂和
/
或
ATR
抑制剂和
/
或
mTOR
抑制剂为
ATR
抑制剂，所述
ATR
抑制剂选自：
VE
‑
821、Berzosertib(VE
‑
822,M6620,VX
‑
970)、M4344(VX
‑
803)、Ceralasertib(AZD6738)、M1774、ATRN
‑
119、IMP9064、RP
‑
3500、ART
‑
0380、Elimusertib、AZD
‑
1390、M
‑
4076、XRD
‑
0394。5.
根据权利要求1‑3中任一项所述的药物组合物，其中所述
PI3K
抑制剂和
/
或
ATR
抑制剂和
/
或
mTOR
抑制剂为
mTOR
抑制剂，所述
mTOR
抑制剂选自：依维莫司
、
雷帕霉素
(
西罗莫司
)、MHY1485、Torin 1、AZD
‑
8055、Dactolisib(BEZ235)、Sapanisertib(INK
‑
128
，
MLN0128
，
TAK
‑
228)、Temsirolimus(
替西罗莫司
)、Torin 2、Torkinib、Omipalisib(GSK2126458)、PI
‑
103、Vistusertib(AZD2014)、PF
‑
04691502、Samotolisib、GNE
‑
493、PKI
‑
179、PQR626、WYE
‑
687、DS
‑
7423、MHY
‑
1685、GNE
‑
477。6.
根据权利要求1‑3中任一项所述的药物组合物，其中所述
PI3K
抑制剂和
/
或
ATR
抑制剂和
/
或
mTOR
抑制剂为
PI3K
抑制剂，所述
PI3K
抑制剂选自：
Aliqopa(Copanlisib)、BYL719、VS
‑
5584、GSK2126458(Omipalisib)、GSK1059615、Bimiralisib(PQR309)、PQR530、BGT226(NVP
‑
BGT226 maleate)、Apitolisib(GDC
‑
0980
；
GNE390
；
RG7422)、GSK2636771、LAS195319、HMPL
‑
689、Dactolisib(BEZ235)、Pictilisib(GDC
‑
0941)、Eganelisib(IPI549)、Duvelisib(IPI
‑
145)、Samotolisib(LY3023414)、Taselisib(GDC
‑
0032)、PI
‑
103、Copanlisi...

【专利技术属性】
技术研发人员：党群，王琦琳，刘辉，付小旦，
申请(专利权)人：上海翊维康医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：