联合抗制造技术

本发明专利技术涉及抗

【技术实现步骤摘要】
联合抗HER2抗体和化疗剂治疗胃癌的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及药物联合治疗癌症的用途，尤其是涉及一种抗
HER2
抗体
、
曲妥珠单抗和化疗剂联合治疗
HER2
阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌的用途
。

技术介绍

[0002]胃癌是常见恶性肿瘤，根据 WHO 统计，
2015
年胃癌以 75.4
万例死亡位居全球恶性肿瘤死亡的第四位
。
在世界范围内属于高发地区
。
胃癌可分为腺癌
、
腺鳞癌
、
鳞癌
、
类癌等，绝大多数是胃腺癌
。
胃癌临床早期表现隐匿，虽然消化道内镜的快速发展使胃癌的早期诊断率有了很大的提高，但总体来说胃癌的预后仍不理想，尤其是局部进展和转移性胃癌的整体预后不佳
。
手术切除虽能为胃癌患者提供最大的治疗机会，但术后复发和转移也是此类胃癌患者死亡的重要原因
。
[0003]HER2
（人表皮生长因子受体 2
）基因是致癌基因，位于人类第 17 号染色体长臂（
17q21
‑
q22
），编码跨膜糖蛋白受体
。HER2 是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，参与导致细胞生长和分化的信号传导途径，由原癌基因 HER2/neu 编码
。
学界通常认为 HER2 是一个孤受体，表皮生长因子家族的配体都无法激活 HER2
，但配体结合
ErbB
受体时可形成二聚体，且 HER2 可与
ErbB
（酪氨酸激酶受体）家族的其他成员结合成异二聚体
。
[0004]HER2 阳性胃癌是一类独特的疾病亚型，需要采取不同于 HER2 阴性胃癌的诊疗策略和方法
。
全球报道的胃癌 HER2 过表达阳性率为 7.3% ～ 20.2%
，中国胃癌患者 HER2 阳性率为
12% ～ 13%。
目前由于不同研究使用的评价标准各不相同，
HER2 在胃癌预后判断中的价值尚无一致结论
。
[0005]HER2 阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获益
。
此前基于已有的非临床结果和曲妥珠单抗联合化疗用于 HER2 阳性转移性乳腺癌和乳腺癌辅助治疗的确证性临床获益，开展了一项随机 III 期研究（
ToGA
），评价在氟尿嘧啶类药物（卡培他滨或 5
‑
FU
）
+
顺铂（
FP
）基础上联合曲妥珠单抗治疗 HER2
‑
阳性晚期胃癌的有效性和安全性
。
该研究在 24 个国家入组了 594 例患者
。
患者按照 1:1
的比例随机，接受 FP 方案或 FP+
曲妥珠单抗
(TFP)
治疗
。
主要终点为
OS。
结果表明 TFP 治疗优于 FP 单独治疗，在意向治疗
(ITT)
人群中 TFP 组患者的中位总生存期为 13.8
个月，与之相比 FP 治疗组为 11.1
个月（风险比
= 0.74
；
95% CI
：
0.60
，
0.91
）
。TFP 组患者的中位无进展生存期为
6.7
个月，
FP 治疗组为 5.5
个月（风险比
= 0.71
；
95% CI
：
0.59
，
0.85
）
。
[0006]对于晚期胃癌患者的化疗药物选择，在中国通常推荐氟尿嘧啶类和铂类药物的两药联合方案
。
基于患者更好的耐受性和中国实际临床应用的情况，
CSCO 胃癌指南在铂类药物中更多推荐奥沙利铂
。
卡培他滨
+
奥沙利铂（
XELOX
）方案的疗效也得到了相关临床试验的证实，得到了中国
CSCO 胃癌指南的Ⅰ级推荐
。
同时目前欧洲
ESMO
指南及美国
NCCN
指南也将曲妥珠联合化疗（氟尿嘧啶类及铂类药物）作为
HER2
阳性晚期胃癌一线治疗的首选推荐
。
免疫治疗已成为
HER2
阳性晚期胃癌联合治疗重要的探索方向
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供曲妥珠单抗与第二抗体和化疗剂联合在制备治疗
HER2
阳性的胃癌的药物中的用途
。
[0008]本专利技术的第二个目的是提供一种用于治疗
HER2
阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌的药剂盒
。
[0009]本专利技术也提供治疗
HER2
阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌的方法
。
[0010]根据本专利技术的一方面，曲妥珠单抗与第二抗体和化疗剂联合治疗癌症，特别是
HER2
阳性的胃癌，其中所述第二抗体为抗
HER2
抗体（也称为第二抗
HER2
抗体）或其抗原结合片段，且第二抗体与曲妥珠单抗有不同的结合表位，优选的第二抗体包含：重链可变区，其包含如
SEQ ID NO:1
所示的
HCDR1、
如
SEQ ID NO:2
所示的
HCDR2
和如
SEQ ID NO:3
所示的
HCDR3
；和轻链可变区，其包含如
SEQ ID NO:6
所示的
LCDR1、
如
SEQ ID NO:7
所示的
LCDR2
和如
SEQ ID NO:8
所示的
LCDR3。
[0011]在本专利技术的一个较佳实施方式中，其中所述第二抗体的重链可变区包含如
SEQ ID NO:4
所示的氨基酸序列或由其组成，和所述第二抗体的轻链可变区包含如
SEQ ID NO:9
所示的氨基酸序列或由其组成
。
[0012]在本专利技术的一个较佳实施方式中，其中所述第二抗体的重链包含如
SEQ ID NO:5
所示的氨基酸序列或由其组成，和所述第二抗体的轻链包含
SEQ ID NO:10
所示的氨基酸序列或由其组成
。
[0013]作为与二种抗体联合使用的化疗剂，可以选择目前临床上应用的或指南推荐使用的各种化疗剂，优选的化疗剂是氟尿嘧啶类药物和铂类药物单用或联合使用
。
优选的氟尿嘧啶类药物选自5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
曲妥珠单抗与第二抗体和化疗剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述第二抗体为与所述曲妥珠单抗具有不同结合表位的第二种抗
HER2
的抗体或其抗原结合片段，包含：重链可变区，其包含如
SEQ ID NO:1
所示的
HCDR1、
如
SEQ ID NO:2
所示的
HCDR2
和如
SEQ ID NO:3
所示的
HCDR3
；和轻链可变区，其包含如
SEQ ID NO:6
所示的
LCDR1、
如
SEQ ID NO:7
所示的
LCDR2
和如
SEQ ID NO:8
所示的
LCDR3
；所述癌症为
HER2
阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌
。2.
根据权利要求1所述的用途，其中所述化疗剂为氟尿嘧啶类药物和铂类药物的联合
。3.
根据权利要求2所述的用途，其中所述的氟尿嘧啶类药物选自5‑
氟尿嘧啶和卡培他滨，所述的铂类药物选自顺铂和奥沙利铂
。4.
根据权利要求1‑3任一项所述的用途，其中所述的化疗剂为卡培他滨和奥沙利铂
。5.
根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症为
HER2
阳性的晚期胃癌
。6.
根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症为不可切除或转移性的
HER2
阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌
。7.
根据权利要求1所述的用途，其中所述第二抗体的重链可变区包含如
SEQ ID NO:4
所示的氨基酸序列或由其组成，和所述第二抗体的轻链可变区包含如
SEQ ID NO:9
所示的氨基酸序列或由其组成
。8.
根据权利要求7所述的用途，其中所述第二抗体的重链包含如
SEQ ID NO:5
所示的氨基酸序列或由其组成，和所述第二抗体的轻链包含
SEQ ID NO:10
所示的氨基酸序列或由其组成
。9.
根据权利要求1所述的用途，其中所述曲妥珠单抗
、
第二抗体的用量为：每3周静脉内施用，所述曲妥珠单抗以
8mg/kg
初始负荷剂量施用，随后每3周
6mg/kg
施用，所述第二抗体以
25mg/kg
或
15mg/kg
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王清宇，杨復唐，程建成，邱文婷，
申请(专利权)人：上海复宏汉霖生物制药有限公司上海复宏汉霖生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：