PD-1/PD-L1抑制剂制造技术

公开了式(I)的化合物、单独或与其他药剂组合使用所述化合物的方法以及所述化合物的组合物，其用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD-1/PD-L1抑制剂相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年4月19日提交的美国临时申请号62/763,115的权益，其整体通过引入并入本文。
本公开内容总体上涉及可用作PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。
技术介绍
程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，已证实当该受体与其任一配体(程序性死亡-配体1(PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2(CD273、B7-DC))结合时，抑制来自该T细胞受体的活化信号。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。PD-1/PD-配体相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或形成自我耐受的过程中会下调免疫反应。慢性抗原刺激，例如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的刺激，会导致T细胞表达升高水平的PD-1且就对慢性抗原的活性而言是不正常的。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也显示出PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。已经证明，在许多系统中使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1的连接可恢复和增强T细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用PD-L1单克隆抗体的疗法。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经证明，用单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1通路可以增强免疫反应并导致肿瘤排斥或对感染的控制。借助于PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可增强对多种组织学上不同的肿瘤的治疗性免疫反应。在慢性感染系统中，对PD-1/PD-L1相互作用的干扰还显示出增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染在阻断PD-L1的情形下还表现出改善的病毒清除率和恢复的免疫力。被HIV-1感染的人源化小鼠表现出增强的针对病毒血症和CD4+T细胞的病毒性耗尽的保护作用。通过PD-L1单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以在体外恢复来自HIV患者、HCV患者或HBV患者的T细胞的抗原特异性功能。因此，期望获得阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的药剂。特别期望获得阻断或抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的小分子药剂。申请人已发现具有PD-1、PD-L1抑制剂活性或PD-1与PD-L1的相互作用的抑制剂的活性的小分子化合物，因此所述小分子化合物可用于治疗患有癌症的患者。
技术实现思路
本公开内容提供了式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：X为CH、CZ3或N；各个n独立地为0、1、2、3或4；各个Z1独立地为卤素、-ORa、-SRa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；其中各个烷基、烯基、炔基、和环烷基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；各个m独立地为0、1或2；各个Z3独立地为卤素、氧代、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选地被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；各个RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa，或其中L1独立地为键、O、NRa、S、S(O)或S(O)2；V独立地选自以下：键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；L2独立地为键、O、NRa、S、S(O)或S(O)2；其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、NRaRb和-C3-8环烷基取代；环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和C1-6烷基C3-8环烷基；其中所述烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、NRaRb和-C3-8环烷基取代；RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基NRaC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-NR1C(O)R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uNRaN(Ra)NRaRb、-(CH2)uC(O)NR1R2、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)u本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180419 US 62/763,1151.式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X为CH、CZ3或N；
各个n独立地为0、1、2、3或4；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-SRa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、炔基、和环烷基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个m独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、氧代、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基；
各个RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa，或
其中
L1独立地为键、O、NRa、S、S(O)或S(O)2；
V独立地选自：键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
L2独立地为键、O、NRa、S、S(O)或S(O)2；
其中所述烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、NRaRb和-C3-8环烷基取代；
环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3-8环烷基和C1-6烷基C3-8环烷基；
其中所述烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、NRaRb和-C3-8环烷基取代；
RE和RW各自独立地为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基NRaC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-NR1C(O)R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uNRaN(Ra)NRaRb、-(CH2)uC(O)NR1R2、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)或
其中：
V2独立地为键、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1或NRaS(O)2；
L3独立地为键、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1或NRaS(O)2；
环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qS(O)2Re、(CH2)qNRaC(O)Re或(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u为0、1、2、3或4；
z为0、1、2或3；和
其中RE或RW的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6烷基OH、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基和-C1-6烷基杂环基CN；
条件是V2、L3、环B和T的至少一个含有氮原子；
各个R1独立地选自：H、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Ra和C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：-ORa、-CN、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-O-C1-6烷基C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb；
各个R2独立地选自：H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：-ORa、-CN、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-CONRaRb、C1-6烷基CONRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb；
或R1和R2组合形成杂环基，其任选含有1、2或3个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子，且任选被独立地选自以下的1至3个基团取代：卤素、氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、杂芳基、杂环基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-CONRaRb、-C1-6烷基CONRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb；
各个R3独立地为H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
各个Ra独立地选自：H、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Rb独立地选自：H、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或Ra和Rb可以组合在一起以形成由3-8个环原子组成的环，所述环原子为C、N、O或S；其中所述环任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：-ORf、-CN、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-CONRfRg、C1-6烷基CONRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-CONRfS(O)2Rg和-NRfCORg；
各个Rc独立地选自：H、OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rd独立地选自：H、-C1-6烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
各个Re独立地选自：H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
各个Rf独立地选自：H、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；和
各个Rg独立地选自：H、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。


2.式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X为CH、CZ3或N；
各个n独立地为0、1、2、3或4；
各个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、单环-C3-8环烷基或单环-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基；
各个m独立地为0、1或2；
各个Z3独立地为卤素、氧代、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、单环-C3-8环烷基、单环-C1-6烷基C3-8环烷基、单环芳基和RN；
其中所述烷基、烯基、炔基、单环C3-8环烷基或单环芳基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和单环-C3-8环烷基；
各个RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-S-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
其中
L1独立地为键、O、NRa、S、S(O)或S(O)2；
V独立地选自：键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
L2独立地为键、O、NRa、S、S(O)或S(O)2；
其中所述烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、NRaRb和单环-C3-8环烷基取代；
环A是单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环基；
其中所述单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环基任选被独立地选自以下的1至4个基团取代：氧代、-NO2、N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿克图戴纳基斯，A·乔，杜志敏，M·格劳普，L·T·拉德，P·A·马基曹·特洛，J·W·梅德莱，S·E·米托布，P·K·穆凯杰，D·纳杜撒比，E·Q·帕克希尔，B·W·菲利普斯，S·P·斯莫诺维克，N·H·斯夸尔斯，王培源，W·J·沃金斯，许洁，K·S·杨，C·A·齐本豪斯，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US