2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮衍生物及其在治疗中的用途制造技术

式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮衍生物及其在治疗中的用途专利
本专利技术涉及新型化合物及其药学上可接受的盐和/或前药。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物制剂，以及这样的化合物和制剂在治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(MTHFD2)活性发挥治疗效果的疾病和病症的用途。特别地，本专利技术涉及治疗细胞增殖病症，例如癌症、炎症和自身免疫病症。专利技术背景在本说明书中对显然先前出版文献的列举或讨论不必认作为承认该文献是现有技术的一部分或一般的通用知识。癌症是一类涉及异常细胞生长并有侵入或扩散到身体其它部分可能性的疾病。这些疾病与自身免疫和炎性病症共有一些特征，它们是其中细胞中的细胞增殖机制引起免疫系统开始对其自己的组织做出反应的病症。癌症和其它增殖性疾病对维持快速增殖的能量和结构单元的需求不断增长。一碳(1-C)叶酸途径通过从丝氨酸产生1-C单元支持这一需求，它们用于从头嘌呤合成、胸苷和谷胱甘肽产生以及DNA的表观遗传修饰。叶酸衍生物充当在代谢转化中涉及的酶之间转移1-C单元的载体。一种这样的酶是MTHFD2，一种定位到线粒体的双功能酶，它催化线粒体1-C途径中的两种反应。在从NAD(P)+产生NAD(P)H时，脱氢酶步骤使底物亚甲基四氢叶酸转化成次甲基四氢叶酸。随后的环化水解酶步骤通过水解环裂解反应从次甲基四氢叶酸产生N10-甲酰基-四氢叶酸(参见Christensen和Mackenzie(2008)Vitam.Horm.79,393-410)。相对于正常组织，MTHFD2在许多癌症中高度上调(见Jain等人(2012)Science336,1040-1044)，且MTHFD2的基因沉默减缓了在许多癌细胞系中的增殖，而这些与来源组织无关(见Nilsson等人(2014)Nat.Commun.5,3128)。Lehtinen等人已指明，MTHFD2在乳腺癌中过表达，与不良的临床特征相关，并促进与转移性疾病相关的细胞特征，因此暗示MTHFD2作为阻断乳腺癌细胞迁移和侵袭的潜在靶标(Lehtinen等人(2013)Oncotarget4,48-63)。Liu等人报告了来自患者的乳腺癌组织中MTHFD2表达的增强，并且MTHFD2表达与肿瘤大小、组织学等级、淋巴结转移和远距离转移相关。此外，表达MTHFD2的肿瘤患者的预后要比没有MTHFD2表达或低MTHFD2表达的患者明显更差(Liu等人(2014)TumorBiol.35,8685-8690)。GustafssonSheppard等人证明MTHFD2也存在于癌细胞的细胞核中，并定位到DNA合成位点，表明在DNA复制中可能的作用(GustafssonSheppard等人(2015)Sci.Rep.5,15029)。在肝细胞癌中，MTHFD2过表达与肿瘤侵袭性、预后差和与转移性疾病相关的细胞特征有关(Liu等人(2016)Dig.LiverDis.48,953-960)。Koufaris等人报告，在MCF-7乳腺癌细胞中MTHFD2的抑制增加糖酵解、对外源甘氨酸的依赖性以及对叶酸耗竭的敏感性(Koufaris等人(2016)J.ProteomeRes.15,2618-2625)。Glasauer等人也证实用shRNA沉默MTHFD2抑制MCF-7乳腺癌细胞的增殖，而正常对照细胞(HACAT)受到的影响小得多，这意味潜在地大治疗窗口(Glasauer等人(2016)AACRPoster3790)。类似地，Pikman等人发现，在原发性AML母细胞中使用shRNA敲除AML细胞中的MTHFD2减弱生长，诱导分化，并削弱集落形成。在人异种移植和MLL-AF9小鼠白血病模型中，用shRNA抑制MTHFD2减轻白血病负担，并延长了生存(Pikman等人(2016)J.Exp.Med.213,1285-1306)。Gu等人的数据进一步支持MTHFD2抑制剂治疗AML的建议效用，Gu等人报告，microRNA-92a可通过直接下调MTHFD2表达而在AML细胞系中作为肿瘤抑制剂(Gu等人(2017)Oncol.Res.25,1069-1079)。Gustafsson等人公开了与小分子抑制剂复合的人MTHFD2的晶体结构，表明MTHFD2是可药性靶标(Gustafsson等人(2017)CancerRes.77,937-948)。当前的癌症治疗并非对所有患有诊断出的疾病的患者都有效。这还包括因采用当前护理治疗标准或其中在治疗开始时已存在对治疗的耐性或随时间发展对治疗的耐性的情况，来自治疗经历不利作用的大部分患者。实际上，尽管发现致癌基因、改善诊断和新抗癌剂治疗的开发已延长了癌症患者的生存，但还存在高度的医学需要以发现用于例如白血病、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和皮肤癌的更有效和更低毒性的治疗。因此，明显需要可克服当前局限的癌症的替代治疗。类似地，治疗自身免疫病况（例如类风湿性关节炎(RA)）并非对所有患有诊断出的疾病的患者都有效。这包括因用生物剂治疗而经历不良副作用的大部分患者，如用TNF-α抑制剂治疗代表，或用甲氨蝶呤和COX-2抑制剂治疗(Li等人(2017)Front.Pharmacol.8,460)。自身免疫和(过度)炎性病况（包括多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)和大多数较不流行的自身免疫病况）的病因和病理，远未理解，且很多患者患有的目前治疗没有能力治疗或改善的疾病。在自身免疫病况和器官移植后，至关重要的是消除活化的自身反应性淋巴细胞，同时优选保留其正常对应物。抑制MTHFD2活性将杀死活化的淋巴细胞，从而减少破坏性炎症。因此，作为单一疗法或与目前市场上的其它药物(例如可的松)组合，它应是一种有前途的自身免疫和器官排斥的新疗法。以前的发现表明，小分子抑制剂靶向MTHFD2可能是减少癌细胞生长和存活的高效且安全的治疗策略。因此，人们一直在努力寻找可用作治疗剂的MTHFD2抑制剂。WO2017/156362描述了与靶向T细胞中的一碳代谢途径相关的治疗和诊断方法。要求保护使用小分子MTHFD2抑制剂，但未提供实例。WO2017/106352描述了基于咖啡因衍生的核的MTHFD2抑制剂及其用途。国际专利申请WO2017/023894描述了作为MTHFD2抑制剂的吲哚衍生物及其用途。Gustafsson等人(CancerRes.(2017)77,937-948)描述MTHFD1抑制剂LY345899作为MTHFD2抑制剂。国际专利申请WO2014/150688描述了患有癌症的受试者的治疗、诊断和确定预后的方法，通常包括确定甘氨酸代谢或线粒体1-碳(1-C)途径酶（例如SHMT2、MTHFD1L或MTHFD2）的水平，并任选给予抗叶酸剂或抑制线粒体1-碳(1-C)途径酶（例如SHMT2或MTHFD2）的药剂。Fu等人(Nat.Commun.(2017)8,1529)描述了carolacton作为人MTHFD2的纳摩尔抑制剂。Ju等人(J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180418 GB 1806349.51.式I的化合物



或其药学上可接受的盐，其中：
R1表示
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其各自任选由独立选自氧基和A1的一个或多个基团取代，
(ii)任选由独立选自氧基和A2的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和A3的一个或多个基团取代的杂芳基，
(iv)任选由独立选自氧基和A4的一个或多个基团取代的杂环基，或
(v)-(CH2)2C(O)-G；
各R2独立表示
(i)卤基、-NO2、-CN、-R1a、-OR1b、-S(O)pR1c、-S(O)q(R1d)(R1e)、-N(R1f)S(O)rR1g、-N(R1h)(R1i)、-C(O)OR1j或-C(O)N(R1k)(R1l)，
(ii)任选由独立选自氧基和A5的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和A6的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和A7的一个或多个基团取代的杂环基；
n表示0至3；
X表示-N(R3)-或-C(R4)2-；
R3表示H或任选由一个或多个氟取代的C1-3烷基；
各R4独立表示H、氟或任选由一个或多个氟取代的C1-3烷基；
G表示-OH或单或多谷氨酸基团；
各A1至A7独立表示
(i)卤基、-NO2、-CN、-R2a、-OR2b、-S(O)pR2c、-S(O)qN(R2d)(R2e)、-N(R2f)S(O)rR2g、-N(R2h)(R2i)、-C(O)OR2j或-C(O)N(R2k)(R2l)，
(ii)任选由独立选自氧基和B1的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和B2的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和B3的一个或多个基团取代的杂环基；
各R1a和R2a独立表示
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和D1的一个或多个基团取代；
(ii)任选由独立选自氧基和D2的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和D3的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和D4的一个或多个基团取代的杂环基；
各R1b至R1l和R2b至R2l独立表示H或
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和D1的一个或多个基团取代；
(ii)任选由独立选自氧基和D2的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和D3的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和D4的一个或多个基团取代的杂环基；
各B1至B3独立表示
(i)卤基、-NO2、-CN、-R3a、-OR3b、-S(O)pR3c、-S(O)qN(R3d)(R3e)、-N(R3f)S(O)rR3g、-N(R3h)(R3i)、-C(O)OR3j或-C(O)N(R3k)(R3l)，
(ii)任选由独立选自氧基和E1的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和E2的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和E3的一个或多个基团取代的杂环基；
各D1独立表示
(i)卤基、-NO2、-CN、-OR4b、-S(O)pR4c、-S(O)qN(R4d)(R4e)、-N(R4f)S(O)rR4g、-N(R4h)(R4i)、-C(O)OR4j或-C(O)N(R4k)(R4l)，
(ii)任选由独立选自氧基和E4的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和E5的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和E6的一个或多个基团取代的杂环基；
各D2至D4独立表示
(i)卤基、-NO2、-CN、-R4a、-OR4b、-S(O)pR4c、-S(O)qN(R4d)(R4e)、-N(R4f)S(O)rR4g、-N(R4h)(R4i)、-C(O)OR4j或-C(O)N(R4k)(R4l)，
(ii)任选由独立选自氧基和E4的一个或多个基团取代的芳基，
(iii)任选由独立选自氧基和E5的一个或多个基团取代的杂芳基，或
(iv)任选由独立选自氧基和E6的一个或多个基团取代的杂环基；
各R3a和R4a独立表示任选用一个或多个氟取代的C1-3烷基；
各R3b至R3l和R4b至R4l独立表示H或任选用一个或多个氟取代的C1-3烷基；
各E1至E6独立表示卤基、-NO2、-CN、-R5a、-OR5b、-S(O)pR5c、-S(O)qN(R5d)(R5e)、-N(R5f)S(O)rR5g、-N(R5h)(R5i)、-C(O)OR5j或-C(O)N(R5k)(R5l)；
各R5a独立表示任选用一个或多个氟取代的C1-3烷基；
各R5b至R5l独立表示H或任选用一个或多个氟取代的C1-3烷基；并且
各p、q和r独立表示0、1或2。


2.权利要求1所述的化合物，其中R1表示
(i)任选由独立选自氧基和A1的一个或多个基团取代的C1-6烷基，
(ii)任选由独立选自A2的一个或多个基团取代的苯基，或
(iii)-(CH2)2C(O)-G。


3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示
(i)任选由独立选自氧基和A1的一个或多个基团取代的C1-6烷基，或
(ii)-(CH2)2C(O)-G。


4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中G表示-OH或单谷氨酸基团。


5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中各A1独立表示：
(i)-R2a、-N(R2f)S(O)rR2g、-C(O)OR2j或-C(O)N(R2k)(R2l)，
(ii)任选由独立选自氧基和B1的一个或多个基团取代的苯基，或
(iii)任选由独立选自氧基和B2的一个或多个基团取代的杂芳基。


6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2a表示任选由独立选自氧基和D2的一个或多个基团取代的芳基；
R2f表示H；
R2g表示任选由独立选自氧基和D2的一个或多个基团取代的芳基；
R2j表示C1-6烷基或H；
R2k表示H；并且
R2l表示任选由独立选自氧基和D1的一个或多个基团取代的C1-6烷基。


7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中各R2独立表示卤基、-R1a或-OR1b。


8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
各R1a独立表示各自任选由独立选自氧基和氟的一个或多个基团取代的C1-6烷基或C2-6烯基；并且
各R1b表示C1-6烷基或苯基。


9.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中n表示0或1。


10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中各R4表示H。


11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3表示H。


12.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X为-C(R4)2-。


13.权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中式I的化合物为式Ia的化合物



其中R1、R2、X和n如权利要求1至12中任一项所限定。


14.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
(2S)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸，
(2S)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸，
(2S)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁酸，
(2S)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸，
(2S)-2-[(3-氯-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸，
(2S)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸，
(2S)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸，
(2S)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-苯基丙酸，
(2S)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸，
(2S)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸，
(2S)-3-环戊基-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丙酸，
(2S)-2-环己基-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]乙酸，
(2S)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·本特松，S·博尔哈德，M·哈拉尔松，T·赫勒代，M·亨里克松，E·霍曼，C·波林，L·桑德伯格，M·斯科比，P·斯坦马克，K·瓦林，
申请(专利权)人：托马斯·黑勒戴药物研究基金会，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE