SHP2磷酸酶抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及新颖化合物及其医药组合物，以及用本发明专利技术的化合物及组合物抑制SHP2磷酸酶的活性的方法。本发明专利技术进一步关于(但不限于)用本发明专利技术的化合物及组合物治疗与SHP2失调有关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SHP2磷酸酶抑制剂及其使用方法[相关申请案的交叉引用]本申请案主张2018年3月21日申请的美国临时申请案第62/646,099号、2018年3月29日申请的美国临时申请案第62/649,834号、2018年3月21日申请的美国临时申请案第62/646,083号、2018年4月24日申请的美国临时申请案第62/661,902号及2018年9月27日申请的美国临时申请案第62/737,819号的权益及优先权，所述申请案中每一者的内容在此以全文引用的方式并入本文中。【先前技术】含有Src同源区2(SH2)的蛋白酪胺酸磷酸酶2(SHP2)为由PTPN11基因编码的蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2含有两个Src同源区2(SH2)NH2端结构域及一个C端蛋白酪胺酸磷酸酶结构域。其遍在表现于各种组织及细胞类型中。SHP2在调控细胞生物过程的各种信号传导路径中起着重要作用，且涉及各种生长因子及细胞介素的信号传导路径。在单个信号传导路径内，SHP2可同时在细胞内信号传导过程中起积极(信号增强)作用及消极(信号衰减)作用。据信，SHP2通过使其相关信号传导分子去磷酸化，从而使局部信号传导流衰减而起作用。然而，SHP2活动在大部分信号传导路径(例如，生长因子、细胞介素及细胞外基质受体)中的主要作用为增强信号转导。举例而言，SHP2为ERK/MAPK信号传导路径的正调控剂，其在调控细胞增殖及存活方面起关键作用。(SHP2磷酸酶的概述参见(例如)K.S.Grossman等人,Adv.CancerRes.2010,106,53-89；及其中所引用的参考文献)。在基础状态下，SHP2通常由于其N端SH2(N-SH2)结构域与其催化(PTP)结构域之间的分子内相互作用而自动抑制，从而阻断对催化位点的接近。活化与SH2结构域相互作用的蛋白质诱导使此抑制逆转且允许受质接近催化位点的构形改变。PTPN11基因中影响SHP2的基础抑制所涉及的N-SH2或PTP结构域残基的突变产生SHP2蛋白的更易活化形式，其会引起不受调控或增加的SHP2活性。SHP2的此类活化突变体与诸如努南综合征(Noonansyndrome)的发育障碍有关，其中几乎SHP2的所有突变形式显示增加的PTP活性。因此，需要SHP2磷酸酶抑制剂化合物以及用该化合物治疗癌症及其他病症的方法。
技术实现思路
在一些实施例中，本专利技术提供由下式表示的式Ia或式Ib化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体：其中D选自由以下组成的群组：苯基；具有一个或两个各自独立地选自由S、O或N组成的群组的杂原子的5元或6元杂芳基；及C3-6环烷基，其中D在可用碳上视情况经一个或两个各自独立地选自RD1的取代基取代，且在氮(若存在)上视情况经一个或两个各自独立地选自RD2的取代基取代；U为C、CR4或N；V为C、CR4或N；其中U或V中的至少一者必须为C、CR4或N；B与D稠合，使得D及B共享的两个原子均为碳或一个原子为碳且一个原子为氮；R4独立地选自由以下组成的群组：氢、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2及-C1-3烷基-N(R6)2；R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、-(C1-C6)烷基、-C(O)OC1-4烷基及苯基；RD1选自由以下组成的群组：羟基、氰基、卤素及-N(R6)2；RD2选自-(C1-C6)烷基及苯基；X选自由以下组成的群组：键、-O-、-NRX1-及-S(O)w-(其中w为0、1或2)；R1为选自由以下组成的群组的环部分：8元至12元双环杂芳基、苯基、5元至7元单环杂芳基及4元至7元杂环基，其中该环部分可视情况经一个、两个或更多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：R10、-OR10、-S(O)wR10(其中w为0、1或2)、-C1-6烷基-S(O)w-C1-3烷基、-N(R10)2、-N(CO)R10、-N-S(O)w-R10(其中w为0、1或2)、-OS(O)w-R10(其中w为0、1或2)、-S(O)w-N(R10)2(其中w为0、1或2)、-S(O)(NH)R10、-N(H)-SO2-C1-3烷基、-N(SO2-C1-3烷基)2、P(O)(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、-C(＝N-ORa)-C1-3烷基、-C(＝N-ORa)-H、-S(O)(NRa)-C1-3烷基、苯基(其视情况经一个、两个或三个卤素、-O-苯基、C1-3烷基或C1-3卤烷基取代)、C1-3烷基、C2-6炔基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、杂环基(其视情况经一个、两个或三个卤素、氧代、C1-3烷基或C1-3卤烷基取代)及杂芳基(其视情况经一个、两个或三个卤素、-C(O)N(R10)2、C1-3烷基、C1-3烷基-O-C1-3烷基、C1-3烷基-OH或C1-3卤烷基取代)；R10独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C2-6杂烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、C2-6杂烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基可视情况经一个、两个、三个或更多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、羟基、-NRaC(O)-R20、-C(O)-R20、-C(NRa)-Rb、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6卤烷基及C1-6烷氧基；R20选自由以下组成的群组：氢、羟基、卤素、-NRaRb、C1-6烷基及C1-6烷氧基；RX1选自由以下组成的群组：氢、-(C1-C6)烷基及苯基；且Ra及Rb各自独立地选自由氢及C1-3烷基组成的群。本专利技术亦提供例如含有本文所述化合物的医药组合物。此外，本专利技术提供一种通过向有需要的个体(例如人类)给予治疗有效量的本文所述化合物或组合物而抑制个体的SHP2磷酸酶活性的方法。本专利技术进一步提供例如一种通过向有需要的个体给予治疗有效量的本文所述化合物或组合物而治疗个体的病症的方法。病症的实例包括努南综合征、嗜中性白血球减少症、糖尿病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病、青少年白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、乳癌、肺癌及结肠直肠癌。除本文所述的化合物或组合物以外，此方法可包括给予治疗有效量的抗体、抗体-药物结合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。本专利技术部分地基于在本申请案的实例部分中更充分描述的某些发现。举例而言，本专利技术部分地基于本文所揭示化合物的发现以及此类化合物展现的SHP2磷酸酶抑制。本专利技术的所述及其他实施例进一步描述于本申请案的以下部分中，包括实施方式、实例及申请专利范围。熟悉本领域的技术人员将自本文中的揭示内容而显而易知本专利技术的另外其他目标及优势，所述目标及优势仅为说明性的且不具有限定性。因此，熟悉本领域的一般技术人员将认识到其他实施例而不脱离本专利技术的精神及范畴。【图式简单说明】图1A.说明使用埃罗替尼(er本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式X化合物；/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180321 US 62/646,083;20180321 US 62/646,099;20181.式X化合物；



或其医药学上可接受的盐，其中；
X为-CH2-、-CH(RX)-、-C(RX)2-、-C(O)-、-NH-、-N(RX)-或-O-；
Y为C、CH、C(RY)或N；
当Y为CH、C(RY)或N时，为单键；或当Y为C时，为双键；
R1为L1-CyB-L2-R2；
CyB为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的单环5元至6元杂芳基；或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的双环8元至10元杂芳基；其中CyB经m个R3取代；
CyC为苯并基团；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元至6元杂芳基并基团；3元至7元饱和或部分不饱和环脂族稠合基团；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和杂环基团；其中在CyC为杂环基团或杂芳基并基团时，所述杂原子可出现在CyC内的任何位置处；且其中在每一情况下CyC经n个R4取代；
L1为共价键或-C(O)-；
L2为共价键或C1-4二价饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中该链的一个或两个亚甲基单元视情况且独立地经以下替换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-5亚环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R2为氢、RA或RB，且在R2为RB时，R2经q个RC取代；
R3、R4、RX、RY及RL在每种情况下独立地为RA或RB且经r个RC取代；
R5在每种情况下独立地为RA或RB且经r个RC取代；或两个R5与它们的插入原子一起形成3元至6元碳环稠环或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3元至6元杂环稠环；
RA在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每种情况下独立地为C1-6脂族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8元至10元双环杂芳基环；3元至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-OS(O)2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或视情况经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和杂环基团；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元至6元杂芳基环；
各R独立地为氢或视情况经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和杂环基；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除该氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4元至7元饱和或部分不饱和杂芳基环；
b及c中的每一个独立地为0或1；且
a、m、n、q及r中的每一个独立地为0、1、2、3或4；
其中该化合物不为：





2.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





3.如权利要求1的化合物，其中CyB选自由以下组成的群组：



其中CyB经m个R3取代。


4.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





5.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





6.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





7.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





8.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





9.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中该化合物具有下式中的一个：





10.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中变量a为2。


11.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中两个R5与它们的插入原子一起形成3元至6元碳环稠环或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3元至6元杂环稠环。


12.如权利要求11的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式中的一个：





13.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式：





14.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式：





15.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式：





16.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式：





17.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式：








18.如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，该化合物具有下式：



...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM泰勒，A莱斯卡博，EH凯利，KC肖特斯利夫斯，WP瓦尔特斯，MA穆尔科，TH麦克林，H古奈丁，F吉奥达内托，E塞里恩，
申请(专利权)人：传达治疗有限公司，DE萧尔研究有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US