FGFR抑制剂和其制造和使用方法技术

本发明专利技术部分地涉及N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR抑制剂和其制造和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月18日申请的美国临时专利申请第63/115,319号的权益，所述专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]纤维母细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)为由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域组成的受体酪氨酸激酶。FGF配体的结合引起受体二聚合和胞内域构形变化，从而引起激酶域和细胞内尾部发生分子间转磷酸化。磷酸化残基充当接附蛋白的对接位点，其促进下游信号级联，从而产生细胞行为，包括增殖、存活、分化、迁移和血管生成。失调的FGFR信号传导可经由以下发生：FGFR基因扩增或融合、FGFR错义突变、由表观遗传和/或转录调控因子的调节异常引起的受体过度表达，或FGF配体在肿瘤微环境中的上调。FGFR表达于许多细胞类型中；因此，异常的FGFR信号传导已牵涉到许多肿瘤类型的瘤形成、肿瘤进展和对治疗的抗性。(关于FGFR信号传导的综述，参见N.特纳(Turner)和R.格罗斯(Grose),《自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer)》2010,10:116
‑
129；和其中所引用的参考文献)。
[0004]泛FGFR1
‑
3抑制剂已对FGFR改变的多种癌症产生临床反应，然而，在靶毒性限制这些抑制剂的给与。泛FGFR抑制的最常见副作用的一为高磷酸盐血症。磷酸盐再吸收的调节由FGFR3和FGFR1介导。因此，需要不伤害FGFR1的FGFR选择性抑制剂。(J.加蒂内尼(Gattineni)等人,《美国生理学杂志肾生理学(Am.J.Physiol.Renal Physiol.)》2014,306:F351
‑
F358；X.韩(Han)等人,《公共科学图书馆
·
综合(PLoS One)》2016,11:e0147845)。含有FGFR2基因融合体的癌症以及具有FGFR2扩增和/或FGFR2活化突变的癌症已对泛FGFR抑制展现反应，然而，反应的低速率和持续时间表明其受到毒性限制。因此，需要FGFR2选择性抑制剂化合物和用这些化合物治疗癌症和其它病症的方法。(关于泛FGFR1
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3抑制剂和临床反应的综述，参见I.S.巴比纳(Babina)和N.C.特纳,《自然综述癌症》2017,17:318
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332；M.加藤(Katoh),《自然综述临床肿瘤学(Nat.Rev.Clin.Oncol.)》2019,16:105
‑
122；和其中所引用的参考文献)。
[0005]多形现象为物质在超过一种晶格排列中结晶的能力。结晶或多形现象可影响药物物质的固态特性的许多方面。结晶形式可显著不同于非晶形式，且物质的不同晶体形式在许多方面可彼此显著不同，包括溶解度、溶解速率和/或生物可用性。一般而言，难以预测给定化合物是否将形成各种结晶固态形式。预测这些结晶固态形式的物理特性甚至更加困难。此外，对于某些调配物，例如适合于皮下使用的调配物，具有治疗剂的结晶形式可为有利的。

技术实现思路

[0006]本专利技术大体上涉及式I
‑
IV化合物和其溶剂合物和其结晶形式。
[0007]在一个方面中，本文提供式(I)化合物
[0008][0009]或其溶剂合物，其中X、m和n中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(I)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。
[0010]在另一方面中，本文提供式(II)化合物
[0011][0012]或其溶剂合物，其中X、p和q中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(II)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。
[0013]在另一方面中，本文提供式(III)化合物
[0014][0015]或其溶剂合物，其中X、r和s中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在
一些实施例中，式(III)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。
[0016]在另一方面中，本文提供式(IV)化合物
[0017][0018]或其溶剂合物，其中X、t和u中的每一者独立地如本文实施例中所定义和描述。在一些实施例中，式(IV)化合物或其溶剂合物为如本文所述的结晶形式。
[0019]在另一方面中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其溶剂合物或结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
[0020]在另一方面中，本文提供一种使用如本文所述的化合物或其溶剂合物或结晶形式或其药物组合物抑制FGFR2活性和治疗如本文所述的病症、疾病和/或病状的方法。
附图说明
[0021]图1A描绘化合物I
‑
1的形式A的X射线衍射图。
[0022]图1B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I
‑
1的形式A的表征。
[0023]图1C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I
‑
1的形式A的表征。
[0024]图1D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I
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1的形式A的表征。
[0025]图2A描绘化合物I
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1的形式B的X射线衍射图。
[0026]图2B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I
‑
1的形式B的表征。
[0027]图2C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I
‑
1的形式B的表征。
[0028]图2D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I
‑
1的形式B的表征。
[0029]图3A描绘化合物I
‑
1的形式C的X射线衍射图。
[0030]图3B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I
‑
1的形式C的表征。
[0031]图3C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I
‑
1的形式C的表征。
[0032]图3D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I
‑
1的形式C的表征。
[0033]图4A描绘化合物I
‑
1的形式D的X射线衍射图。
[0034]图4B描绘通过差示扫描热量测定(DSC)对化合物I
‑
1的形式D的表征。
[0035]图4C描绘通过热解重量分析(TGA)对化合物I
‑
1的形式D的表征。
[0036]图4D描绘通过动态气相吸附(DVS)对化合物I
‑
1的形式D的表征。
[0037]图4E描绘通过在D6
‑
DMSO中以400MHz进行1H核磁共振(1H NMR)对化合物I
‑
1的形式D的表征。
[0038]图5A描绘化合物I
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1的形式E的X射线衍射图。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种呈固体形式的化合物，其中所述化合物具有式I
‑
1：或其溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为非晶形的。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述固体形式为结晶。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式A。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式B。6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式C。7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式D。8.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式E。9.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式F。10.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式G。11.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式H。12.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式I。13.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式J。14.根据权利要求3所述的化合物，其中所述固体形式为形式K。15.一种式(I)化合物或其溶剂合物；其中m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
n为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；且X选自由以下组成的群组：盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或顺丁烯二酸。16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：化合物I
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2、化合物I
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3、化合物I
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4、化合物I
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5、化合物I
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6、化合物I
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7和化合物I
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8。17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物呈固体形式。18.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物为非晶形的。19.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物为结晶的。20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载体。21.一种抑制有需要的个体的FGFR2活性的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物。22.根据权利要求21所述的方法，其进一步包含施用治疗有效量的抗体、抗体
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药物结合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述个体为人类。24.一种治疗有需要的个体的病症的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物。25.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：传达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：