CDK制造技术

本公开涉及新颖化合物和其药物组合物，以及用本公开的化合物和组合物抑制

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDK抑制剂和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年2月
12
日提交的美国临时申请第
63/149,095
号
、2021
年3月
26
日提交的美国临时申请第
63/166,638
号
、2021
年5月
25
日提交的美国临时申请第
63/192,627
号
、2021
年9月
30
日提交的美国临时申请第
63/250,473
号和
2021
年
12
月
21
日提交的美国临时申请第
63/292,337
号的权益，所述美国临时申请中的每一者都通过引用整体并入本文
。

技术介绍

[0003]周期蛋白依赖性激酶
(CDK)
是通过直接结合至周期蛋白受调控的丝氨酸
/
苏氨酸激酶家族
。
最初发现的
CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)
在特定细胞周期阶段期间结合至同源周期蛋白，从而激活其激酶活性并促进细胞周期进程
(Malumbres M.Genome Biology 2014)。
有关
CDK
家族成员
(CDK7、CDK8、CDK9、CDK12、CDK13)
参与其他生物学功能，例如转录控制<br/>(Chou J.
等人，
Cancer Discovery 2020)。
[0004]细胞周期在促有丝分裂刺激后起始，所述刺激发出周期蛋白
D
表达
、
结合至
CDK4/6
和激酶活化的信号
。
活性
CDK4/6
‑
周期蛋白
D
复合物将视网膜母细胞瘤蛋白
(RB)(
肿瘤抑制因子
)
单磷酸化，以起始周期蛋白
E
表达和活性
CDK2
‑
周期蛋白
E
复合物的形成
。
经活化的
CDK2
‑
周期蛋白
E
将
RB
过磷酸化，触发
DNA
复制，其由
CDK2
‑
周期蛋白
A
进一步促进
。
最后，
CDK1
‑
周期蛋白
B
和
CDK1
‑
周期蛋白
A
协调复制
DNA
在母细胞内的分离，以完成细胞分裂，并形成两个新的子细胞
(Otto,T.
和
Sicinski
，
P.Nat Rev Cancer 2017)。
[0005]由于持续细胞增殖是癌症的一种标志，因此控制细胞周期进程的途径的改变通常与癌症相关
。
实际上，
CCNE1(
编码周期蛋白
E1
蛋白的基因
)
是包括卵巢癌
、
子宫内膜癌
、
胃癌
、
宫颈癌
、
膀胱癌
、
食道癌
、
肺癌和乳腺癌在内的多种癌症中最频繁扩增的基因之一
(Sanchez
‑
Vega F.
等人，
Cell 2018
；
Cerami E.
等人，
Cancer Discovery 2012)。
导致周期蛋白
E1
蛋白过表达的扩增的
CCNE1
基因由于增加
CDK2
‑
周期蛋白
E
活性而被认为是那些肿瘤中的致癌驱动因素
。
值得注意的是，
CCNE1
扩增或过表达的肿瘤细胞依赖于
CDK2
活性，并且因此为靶向此遗传限定的患者群体中的
CDK2
提供理论基础
(McDonald E.R.
等人，
Cell 2017
；
Au
‑
Yeung G.
等人，
Clin Cancer Research 2016)。
此外，经由周期蛋白
E1
扩增和过表达的
CDK2
活化是对若干已批准的靶向疗法
(
例如
CDK4/6
和
HER2
调节剂
)
的常见抵抗机制，并且因此支持
CDK2
与其他经验证的癌症驱动因素的组合靶向
(Turner N.C.
等人，
J Clin Oncology 2019
；
Herrera
‑
Abreu M.T.
等人，
Cancer Research 2016
；
Scaltriti M.
等人，
PNAS2011)。
[0006]多种具有抵抗
CDK2
和其他
CDK
的活性的泛
CDK
抑制剂已显示出临床活性证据，但其还已显示出显著的造血和胃肠毒性，这可能归因于其对
CDK1
的抑制
(Otto,T.
和
Sicinski,P.,Nat.Review Cancer 2017
；
Kumar,K.S.
等人，
Blood 2015
；
Shapiro G.I.
等人，
Clin Cancer Research 2001)。
虽然
CDK2
活性对于正常细胞功能而言可能不重要，但
CDK1
活性在所有细胞中，尤其在肠道和造血系统的高度增殖细胞中至关重要
(Berthet C.
等人，
Current Biology 2003
；
Jayapal S.R.
等人，
Haematologica 2015
；
Santamaria D.
等人，
Nature 2007
；
Lu S.
等人，
Tox Sciences 2020)。

技术实现思路

[0007]在一些实施方案中，本公开涵盖认识到需要
CDK
选择性抑制剂化合物，例如
CDK2
选择性抑制剂化合物，以及用这些化合物治疗癌症和其他病症的方法
。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
I
‑
A
化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Q
是
L1；
Cy
A
是具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基；其中
Cy
A
除
Q
和
Cy
B
之外也被
R
A
的
m
个实例取代；
Cy
B
是饱和或部分不饱和3‑
14
元碳环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和3‑
14
元杂环；亚苯基；或具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑
14
元亚杂芳基；其中
Cy
B
除
Cy
A
和
Z
之外也被
R
B
的
n
个实例取代；
Z
是氢或
L2‑
R
Z
；
R
Z
是氢或选自以下的任选地被取代的基团：
C1‑8脂族基
、
饱和或部分不饱和3‑
14
元碳环
、
苯基
、
具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑
10
元饱和或部分不饱和杂环，以及具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑
14
元杂芳基环；
W
是氢或
Cy
C
；
Cy
C
是饱和或部分不饱和3‑
14
元碳环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和3‑
14
元杂环；苯基；或具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑
14
元杂芳基；其中
Cy
C
除
Q
之外也被
R
C
的
p
个实例取代；
R
A
、R
B
和
R
C
的每个实例独立地为
R1或
R2，其中
R
A
被
R3的
q
A
个实例取代，
R
B
被
R3的
q
B
个实例取代，并且
R
C
被
R3的
q
C
个实例取代；或
R
A
的两个实例
、R
B
的两个实例
、R
C
的两个实例
、R
A
的一个实例和
R
L
的一个实例
、
或
R
C
的一个实例和
R
L
的一个实例与其间插原子一起形成具有0‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的4‑8元饱和
、
部分不饱和或芳族环；其中所述环被
R3的
r
个实例取代；
L1和
L2中的每一者独立地为共价键
、
或
C1‑5饱和或不饱和
、
直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下基团代替：
‑
CH(R
L
)
‑
、
‑
C(R
L
)2‑
、C3‑6亚环烷基
、3
‑6元亚杂环烷基
、5
‑6元亚杂芳基
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R
L
)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
N(R
L
)C(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
L
)
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
N(R
L
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、
‑
S(O)2N(R
L
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
；其中所述
C3‑6亚环烷基
、3
‑6元亚杂环烷基和5‑6元亚杂芳基中的每一者任选地被
R1的一个实例或
C1‑6脂族基取代；
R
L
的每个实例独立地为
R1或
R2，并且被
R3的
t
个实例取代；
R1的每个实例独立地为氧代基
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(NR)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(NR)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)R
或
‑
N(R)S(O)2R
；
R2的每个实例独立地为
C1‑7脂族基；苯基；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的8‑
10
元二环杂芳基环；3‑7元饱和或部分不饱和碳环；具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的7‑
12
元饱和或部分不饱和二环杂环；
R3的每个实例独立地为氧代基
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
S(O)2F、
‑
OS(O)2F、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(NR)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(NR)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)R、
‑
N(R)S(O)2R
或选自以下的任选地被取代的基团：
C1‑6脂族基
、
苯基
、
具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和杂环，以及具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元杂芳基环；每个
R
独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：
C1‑6脂族基
、
饱和或部分不饱和3‑7元碳环
、
苯基
、
具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元饱和或部分不饱和杂环，以及具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元杂芳基环，或：同一氮上的两个
R
基团与其间插原子一起形成除所述氮之外还具有0‑3个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的4‑7元饱和
、
部分不饱和或杂芳基环；并且
m、n、p、q
A
、q
B
、q
C
、q
Z
、r
和
t
中的每一者独立地为
0、1、2、3
或
4。2.
如权利要求1所述的化合物，其中
W
是氢
。3.
如权利要求1所述的化合物，其中
W
是
Cy
C
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物，其中
Z
选自
‑
OR
Z
、
‑
NHR
Z
‑
、
‑
SR
Z
、
‑
NHC(O)NHR
Z
、
‑
OC(O)NHR
Z
和
‑
NHC(O)OR
Z
。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的化合物，其中
R
Z
是选自
C1‑6脂族基和饱和或部分不饱和3‑7元碳环的任选地被取代的基团
。6.
一种式
I
化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Q
是
L1；
Cy
A
是具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基；其中
Cy
A
除
Q
和
Cy
B
之外也被
R
A
的
m
个实例取代；
Cy
B
是饱和或部分不饱和3‑
14
元碳环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和3‑
14
元杂环；亚苯基；或具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑
14
元亚杂芳基；其中
Cy
B
除
Cy
A
和
P
之外也被
R
B
的
n
个实例取代；
P
是氢或
‑
L2‑
R
P
；
R
P
是
R
；
Cy
C
是饱和或部分不饱和3‑
14
元碳环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和3‑
14
元杂环；苯基；或具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑
14
元杂芳基；其中
Cy
C
除
Q
之外也被
R
C
的
p
个实例取代；
R
A
、R
B
和
R
C
的每个实例独立地为
R1或
R2，其中
R
A
被
R3的
q
A
个实例取代，
R
B
被
R3的
q
B
个实例取代，并且
R
C
被
R3的
q
C
个实例取代；或
R
A
的两个实例
、R
B
的两个实例
、R
C
的两个实例
、R
A
的一个实例和
R
L
的一个实例
、
或
R
C
的一个实例和
R
L
的一个实例与其间插原子一起形成具有0‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的4‑8元饱和
、
部分不饱和或芳族环；其中所述环被
R3的
r
个实例取代；
L1和
L2中的每一者独立地为共价键
、
或
C1‑5饱和或不饱和
、
直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下基团代替：
‑
CH(R
L
)
‑
、
‑
C(R
L
)2‑
、C3‑6亚环烷基
、3
‑6元亚杂环烷基
、5
‑6元亚杂芳基
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R
L
)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
N(R
L
)C(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(R
L
)
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
N(R
L
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、
‑
S(O)2N(R
L
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
；其中所述
C3‑6亚环烷基
、3
‑6元亚杂环烷基和5‑6元亚杂芳基中的每一者任选地被
R1的一个实例或
C1‑6脂族基取代；
R
L
的每个实例独立地为
R1或
R2，并且被
R3的
t
个实例取代；
R1的每个实例独立地为氧代基
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NR2、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NR2、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NR2、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NR2、
‑
C(NR)NR2、
‑
C(O)N(R)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NR2、
‑
N(R)C(O)OR、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(NR)R、
‑
N(R)C(O)NR2、
‑
N(R)C(NR)NR2、
‑
N(R)S(O)2NR2、
‑
N(R)S(O)R、
‑
N(R)S(O)2R
；
R2的每个实例独立地为
C1‑7脂族基；苯基；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环；具有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的8‑
10
元二环杂芳基环；3‑7元饱和或部分不饱和碳环；具有1‑2个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的3‑7元...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：传达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：