大环化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及化合物及其药学上可接受的盐、其免疫缀合物、放射性免疫缀合物，含有所述化合物及其免疫缀合物、放射性免疫缀合物的药物组合物，以及所述化合物及其免疫缀合物、放射性免疫缀合物在治疗肿瘤性疾病或障碍中的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环化合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月10日提交的美国临时申请63/111,933的优先权的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文并且用于所有目的。
[0003]以电子方式提交的参考序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS
‑
Web以电子方式提交，文件名为“JBI6417WOPCT1_SeqListing.txt”并且创建日期为2021年10月26日，并且大小为26kb。经由EFS
‑
Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。


[0005]本专利技术涉及化合物(大环化合物)及其药学上可接受的盐、其免疫缀合物、放射性免疫缀合物，含有所述化合物及其免疫缀合物、放射性免疫缀合物的药物组合物，以及所述化合物及其免疫缀合物、放射性免疫缀合物在治疗肿瘤性疾病或障碍中的用途。

技术介绍

[0006]发射α粒子的放射性核素由于其高线性能量传递与短程作用的组合，对于癌症治疗显示出良好前景，提供了主要定位于肿瘤细胞的强效杀灭的可能性(Kim,Y.S.和M.W.Brechbiel,An overview of targeted alpha therapy.Tumour Biol,2012.33(3):p.573
‑
90)。使用抗体、支架蛋白、小分子配体、核酸适配体或对癌症抗原具有特异性的其他结合部分靶向递送α发射体，提供了一种将放射性核素选择性递送至肿瘤以增强其效力并减轻脱靶效应的方法。在惯例上，结合部分附接到螯合剂，该螯合剂结合到发射α的放射性金属，以产生放射性络合物。许多此类示例使用单克隆抗体(mAb)作为靶向载体，以产生称为放射性免疫缀合物的化合物。
[0007]锕
‑
225(
225
Ac)是用于医学应用的特别受关注的发射α的放射性同位素(Miederer等人，Realizing the potential of the Actinium
‑
225radionuclide generator in targeted alpha particle therapy applications.Adv Drug Deliv Rev,2008.60(12):71
‑
82)。
225
Ac的10天半衰期足够长以有利于放射性缀合物产生，但也足够短以匹配递送溶媒诸如抗体的循环药代动力学，并且因此
225
Ac放射性免疫缀合物特别受关注。另外，
225
Ac在一系列步骤中衰变，这些步骤在达到稳定同位素
209
Bi之前针对每个
225
Ac衰变共同发射4个α粒子，从而增加效能。另一种用于医学应用的受关注的放射性同位素为镥
‑
177(
177
Lu)，其发射适用于成像的γ辐射和适用于放射疗法的中能β辐射两者。已显示
177
Lu标记的肽表现出减少的正常组织损伤，并且
177
Lu标记使得可以使用单一放射性标记剂进行治疗和成像两者(Kwekkeboom DJ等人，[
177
Lu
‑
DOTA0,Tyr3]octreotate:comparison with[
111
In
‑
DTPA0]octreotide in patients.Eur J Nucl Med.2001；28:p.1319
‑
1325)。用于治疗应用的其他放射性同位素包括例如β发射体或α发射体，诸如例如
32
P、
47
Sc、
67
Cu、
77
As、
89
Sr、
90
Y、
99
Tc、
105
Rh、
109
Pd、
111
Ag、
131
I、
149
Tb、
152
Tb、
155
Tb、
153
Sm、
159
Gd、
165
Dy、
166
Ho、
169
Er、
186
Re、
188
Re、
194
Ir、
198
Au、
199
Au、
211
At、
212
Pb、
212
Bi、
213
Bi、
223
Ra、
255
Fm和
227
Th。用于成像应用的其他放射性同位素包括发射γ和/或正电子的放射性同位素，诸如
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga、
68
Ga、
86
Y、
89
Zr和
111
In。
[0008]目前，用于锕
‑
225和镧系元素的最广泛使用的螯合剂是DOTA(1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸；tetraxaten)，并且先前的临床和临床前程序主要使用1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)来进行锕螯合。然而，已知的是，锕的DOTA螯合可以是具有挑战性的(Deal,K.A.等人，Improved in vivo stability of actinium
‑
225 macrocyclic complexes.J Med Chem,1999.42(15):p.2988
‑
92)。例如，DOTA在附接到靶向配体(诸如蛋白质或抗体)时允许最多>500:1DOTA:锕
‑
225的螯合比率，并且通常需要苛刻的条件或每个抗体高含量的DOTA。镧系元素和锕
‑
225的其他大环螯合剂已描述于例如国际专利申请公布WO 2018/183906；Thiele等人“An Eighteen
‑
Membered Macrocyclic Ligand for Actinium
‑
225 Targeted Alpha Therapy”Angew.Chem.Int.Ed.(2017)56,14712
‑
14717.；Roca
‑
Sabio等人“Macrocyclic Receptor Exhibiting Unprecedented Sele本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢并且R2为
‑
L1‑
R4；另选地，R1为
‑
L1‑
R4并且R2为氢；R3为氢；另选地，R2和R3与它们所附接的碳原子合在一起以形成5元或6元环烷基，其中所述5元或6元环烷基任选地被
‑
L1‑
R4取代；L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：或其药学上可接受的盐，其中：L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体。3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III)：
或其药学上可接受的盐，其中：L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体。4.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为
‑
L1‑
R4；R2和R3与它们所附接的碳原子合在一起以形成5元或6元环烷基；L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体；或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H；R2和R3与它们所附接的碳原子合在一起以形成被
‑
L1‑
R4取代的5元或6元环烷基；L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体；或其药学上可接受的盐：6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：
‑
NH2、
‑
NCS、
‑
NCO、
‑
N3、炔基、环炔基、
‑
C(O)R
13
、
‑
COOR
13
、
‑
CON(R
13
)2、马来酰亚胺基、酰卤、四嗪和反式环辛烯。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自由以下项组成的组：环辛炔基、双环壬炔基(BCN)、二氟化环辛炔基(DIFO)、二苯并环辛炔基(DIBO)、酮基
‑
DIBO、二芳基氮杂环辛炔酮基(BARAC)、二苯并氮杂环辛炔基(DIBAC、DBCO、ADIBO)、二甲氧基氮杂环辛炔基(DIMAC)、二氟苯并环辛炔基(DIFBO)、单苯并环辛炔基(MOBO)和四甲氧基二苯并环辛炔基(TMDIBO)。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4为DBCO或BCN。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4包含靶向配体，其中所述靶向配体选自由以下项组成的组：抗体、抗体的抗原结合片段、支架蛋白和适配体。10.根据权利要求1所述的化合物，其中L1选自由以下项组成的组：
其中m为0至12的整数。11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
其中n为1至10。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物与放射性金属离子结合形成放射性金属络合物。13.一种式(I
‑
M
+
)的放射性金属络合物：或其药学上可接受的盐，其中：M
+
为选自由以下项组成的组的放射性金属离子：锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
233
Ra)、铋
‑
213(
213
Bi)、铅
‑
212(
212
Pb(II)和/或
212
Pb(IV))、铽
‑
149(
149
Tb)、铽
‑
152(
152
Tb)、铽
‑
155(
155
Tb)、镄
‑
255(
255
Fm)、钍
‑
227(
227
Th)、钍
‑
226(
226
Th
4+
)、砹
‑
211(
211
At)、铈
‑
134(
134
Ce)、钕
‑
144(
144
Nd)、镧
‑
132(
132
La)、镧
‑
135(
135
La)和铀
‑
230(
230
U)；R1为氢并且R2为
‑
L1‑
R4；另选地，R1为
‑
L1‑
R4并且R2为氢；R3为氢；另选地，R2和R3与它们所附接的碳原子合在一起以形成5元或6元环烷基，其中所述5元或6元环烷基任选地被
‑
L1‑
R4取代；L1不存在或为连接基；R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体。14.根据权利要求13所述的放射性金属络合物，所述放射性金属络合物具有式(II
‑
M
+
)：或其药学上可接受的盐，其中：M
+
为选自由以下项组成的组的放射性金属离子：锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
233
Ra)、铋
‑
213(
213
Bi)、铅
‑
212(
212
Pb(II)和/或
212
Pb(IV))、铽
‑
149(
149
Tb)、铽
‑
152(
152
Tb)、铽
‑
155(
155
Tb)、镄
‑
255(
255
Fm)、钍
‑
227(
227
Th)、钍
‑
226(
226
Th
4+
)、砹
‑
211(
211
At)、铈
‑
134(
134
Ce)、钕
‑
144(
144
Nd)、镧
‑
132(
132
La)、镧
‑
135(
135
La)和铀
‑
230(
230
U)；L1不存在或为连接基；
R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体。15.根据权利要求13所述的放射性金属络合物，所述放射性金属络合物具有式(III
‑
M
+
)：或其药学上可接受的盐，其中：M
+
为选自由以下项组成的组的放射性金属离子：锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
233
Ra)、铋
‑
213(
213
Bi)、铅
‑
212(
212
Pb(II)和/或
212
Pb(IV))、铽
‑
149(
149
Tb)、铽
‑
152(
152
Tb)、铽
‑
155(
155
Tb)、镄
‑
255(
255
Fm)、钍
‑
227(
227
Th)、钍
‑
226(
226
Th
4+
)、砹
‑
211(
211
At)、铈
‑
134(
134
Ce)、钕
‑
144(
144
Nd)、镧
‑
132(
132
La)、镧
‑
135(
135
La)和铀
‑
230(
230
U)；L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体。16.根据权利要求13所述的放射性金属络合物，其中：M
+
为选自由以下项组成的组的放射性金属离子：锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
233
Ra)、铋
‑
213(
213
Bi)、铅
‑
212(
212
Pb(II)和/或
212
Pb(IV))、铽
‑
149(
149
Tb)、铽
‑
152(
152
Tb)、铽
‑
155(
155
Tb)、镄
‑
255(
255
Fm)、钍
‑
227(
227
Th)、钍
‑
226(
226
Th
4+
)、砹
‑
211(
211
At)、铈
‑
134(
134
Ce)、钕
‑
144(
144
Nd)、镧
‑
132(
132
La)、镧
‑
135(
135
La)和铀
‑
230(
230
U)；R1为
‑
L1‑
R4；R2和R3与它们所附接的碳原子合在一起以形成5元环烷基；L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体；或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求13所述的放射性金属络合物，其中M
+
为选自由以下项组成的组的放射性金属离子：锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
233
Ra)、铋
‑
213(
213
Bi)、铅
‑
212(
212
Pb(II)和/或
212
Pb(IV))、铽
‑
149(
149
Tb)、铽
‑
152(
152
Tb)、铽
‑
155(
155
Tb)、镄
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255(
255
Fm)、钍
‑
227(
227
Th)、钍
‑
226(
226
Th
4+
)、砹
‑
211(
211
At)、铈
‑
134(
134
Ce)、钕
‑
144(
144
Nd)、镧
‑
132(
132
La)、镧
‑
135(
135
La)和铀
‑
230(
230
U)；R1为H；R2和R3与它们所附接的碳原子合在一起以形成被
‑
L1‑
R4取代的6元环烷基；L1不存在或为连接基；并且R4为亲核部分、亲电子部分或靶向配体；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求13所述的放射性金属络合物，所述放射性金属络合物选自由以下项组成的组：
其中n为1至10；并且M
+
为选自由以下项组成的组的放射性金属离子：锕
‑
225(
225
Ac)、镭
‑
223(
233
Ra)、铋
‑
213(

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：