【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及介白素-23受体(il-23r)的新颖肽抑制剂及其用于治疗或预防多种疾病和病症，包括炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎和牛皮癣的用途。
技术介绍
1、介白素-23(il-23r)细胞介素已表明在自体免疫炎症以及相关疾病和病症，诸如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣及炎性肠病(ibd)，例如溃疡性结肠炎和克隆氏病的发病机制中起关键作用。急性和慢性ibd小鼠模型的研究显示il-23r和下游效应细胞介素在疾病发病机制中的主要作用。il-23r表现于各种适应性和先天性免疫细胞上，包括th17细胞、γδt细胞、自然杀手(nk)细胞、树突状细胞、巨噬细胞和先天性淋巴样细胞，此类细胞在肠中大量发现。发现ibd患者在肠黏膜表面的il-23r的基因表现和蛋白质量升高。据信，il-23通过促进用于产生il-6、il-17及肿瘤坏死因子(tnf)的病原性cd4+t细胞群体的产生来介导此作用。
2、il-23的产生富集于肠中，其中据信在经由对t辅助细胞1(th1)和th17相关细胞介素的作用经由t细胞依赖性和t细胞非依赖性肠道炎症路径调节耐受性与免疫性之间的平衡，以及限制肠道中的调节t细胞反应，进而有助于炎症中起重要作用。另外，il-23受体(il-23r)的多形现象已与炎性肠病(ibd)的易感性相关，进一步确立了il-23路径在肠稳态中的关键作用.
3、牛皮癣为一种影响约2％至3％一般人群的慢性皮肤病，已表明其由身体的t细胞发炎反应机制介导。il-23具有涉及作为牛皮癣发病机制中的关键角色的几种介白素中的一
4、il-23为杂二聚体，其由独特p19次单元和与il-12共有的p40次单元构成，该il-23为涉及产生干扰素-γ(ifn-γ)的t辅助细胞1(th1)细胞的发展的细胞介素。尽管il-23和il-12均含有p40次单元，但其具有不同表型特性。例如，缺乏il-12的动物易受发炎性自体免疫疾病影响，而缺乏il-23的动物可能因缺乏il-23动物的cns中用于产生il-6、il-17及tnf的cd4+t细胞数目减少而为抗性的。il-23结合至il-23r，其为由il-12rβ1及il-23r次单元构成的杂二聚受体。il-23与il-23r的结合使jak-stat信号传导分子，jak2、tyk2以及stat1、stat 3、stat 4和stat 5活化，但相比于il-12，stat4活化实质上较弱且不同的dna结合stat复合物形成对il-23的反应。il-23r以组成性方式与jak2且以配位体依赖性方式与stat3缔合。相比于主要作用于初始cd4(+)t细胞的il-12，il-23优先作用于记忆cd4(+)t细胞。
5、已努力鉴别抑制il-23路径的治疗部分，用于治疗il-23相关疾病和病症。已鉴别出多种结合至il-23或il-23r的抗体，包括乌司奴单抗(ustekinumab)，一种结合il-23的p40次单元的抗体，该抗体已经批准用于治疗中度至重度斑块状牛皮癣、活性牛皮癣性关节炎、中度至重度活性克隆氏病及中度至重度活性溃疡性结肠炎。近年来，已鉴别出结合至il-23r且抑制il-23与il-23r的结合的多肽抑制剂(参见例如美国专利申请公开案第us2013/0029907号)。使用贝伐珠单抗(其还靶向共同p40次单元)及替拉珠单抗、古赛库单抗、medi2070和bi-655066(其靶向il-23的独特p19次单元)的克隆氏病或牛皮癣的临床试验强调il-23信号传导阻断在治疗人类炎性疾病中的潜在性。虽然这些发现为有前景的，但在鉴别出优先靶向肠中的il-23路径的稳定和选择性药剂方面仍存在挑战，此类药剂可用于治疗肠道炎症，诸如肠道疾病，包括克隆氏病、溃疡性结肠炎和相关病症。
6、显然，本领域仍需要靶向il-23路径的新的治疗剂，其可用于治疗及预防il-23相关疾病，包括与肠道中的自体免疫炎症相关的疾病。此外，特异性靶向来自肠道的腔侧的il-23r的化合物和方法可为患有肠组织的局部炎症的ibd患者提供治疗益处。本专利技术通过提供结合il-23r以抑制il-23结合和信号传导且适用于经口施用的新颖肽抑制剂来解决这些需求。
技术实现思路
1、本专利技术尤其提供il-23r的新颖肽抑制剂及相关使用方法。
2、在第一方面，本专利技术提供一种介白素-23受体的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该肽抑制剂包含或由以下组成：式(i)的氨基酸序列：
3、x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16(i)
4、其中
5、x3不存在或为任何氨基酸；
6、x4为abu、cys、(d)cys、α-mecys、(d)pen、pen或pen(亚砜)；
7、x5为cit、glu、gly、取代的gly、leu、ile、β-ala、ala、lys、asn、pro、ser、α-megln、α-melys、α-meleu、α-measn、lys(ac)、α-melys(ac)、dab(ac)、dap(ac)、高-lys(ac)、gln或asp；
8、x6为thr、aib、asp、dab、gly、pro、ser、α-megln、α-melys、α-meleu、α-measn、α-methr、α-meser或val；
9、x7为未取代的trp或被以下取代的trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
10、x8为gln、α-melys、α-meleu、α-melys(ac)、β-高gln、cit、glu、phe、取代的phe、tyr、asn、thr、val、aib、α-megln、α-measn、lys(ac)、dab(ac)、dap(ac)、高-lys(ac)、1-nal、2-nal、lys(b-ala)、lys(gly)、lys(苯甲基，ac)、lys(丁基，ac)、lys(异丁基，ac)、lys(丙基，ac)或trp；
11、x9为abu、cys、(d)cys、α-mecys、(d)pen、pen或pen(亚砜)；
12、x10为tyr或取代的tyr、未取代的phe或被以下取代的phe：卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰氨基乙氧基；并且
13、x11为2-nal、phe(2-me)、phe(3-me)、phe(4-me)、phe(3，4-二甲氧基)、2quin、3quin、1-nal、未取代的trp或被以下取代的trp：氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基；...
【技术保护点】
1.一种介白素-23受体的单环肽抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列，
【技术特征摘要】
1.一种介白素-23受体的单环肽抑制剂或其药学上可接...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙程早，B·T·弗里德里克，S·索马尼，G·T·伯恩，R·帕奇，A·班达里，R·因格尼托，R·科斯坦特，D·布兰卡，E·比安基，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。