【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物及其组合药物和应用，属于放射性药物及医学影像。
技术介绍
1、近年来，随着分子影像技术的发展和精准医学的要求，影像介导的可视化治疗成为肿瘤精准诊疗的重要举措。但传统的诊疗方案将诊断和治疗分开，需要不同的显像及治疗药物，由于诊断及治疗药物在药代动力学上可能存在较大的差异，往往无法取得令人满意的疗效。发展具有特异性靶向功能的诊疗一体化核素标记探针或策略可最大限度地解决以上弊端。肿瘤诊疗(theranostic)的概念被定义为集疾病诊断和治疗为一体的综合性体系。诊疗一体化概念的出现是精准诊断和精准治疗必然要求。现阶段，诊疗一体化探针往往基于纳米材料平台建立，将诊断和治疗功能集中于一个探针上，即“all in one”的策略。但该方法将诊断及治疗核素同一化，在诊断阶段不可避免需要接受长时间的血液循环造成的辐射伤害。且为了达到协同治疗的效果，探针的注射剂量往往较大，而仅仅通过epr效应无法实现肿瘤摄取的最大化。基于放射性核素对的诊疗一体化是放射性药物的独特优势，近年来68ga/177lu标记pmsa和octreotide类似物用于肿瘤诊疗发展迅速，但正是由于药物诊疗作用靶点完全一致，不可避免存在以下矛盾：(1)诊断时要求给药后尽快显像，需要快速的药代动力学，无需长久滞留；而治疗时为了达到足够剂量要求在肿瘤中滞留久、清除慢。(2)诊断时要求足够的靶/非靶比值即可，无需肿瘤绝对摄取高；治疗时则要求肿瘤绝对摄取高，需要最大程度提高肿瘤摄取。(3)诊断时无需考虑药物的生理作用；治疗时需要考虑放射敏感器
技术实现思路
1、本专利技术提供一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物及其组合药物和应用，可以解决以上问题。
2、本专利技术是这样实现的：
3、一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物，其结构式如下所示：
4、
5、其中，l为连接基团，l为-(x)n-(m)m-(y)q-，其中n是0至10的整数，x和y独立的选自赖氨酸、谷氨酸或者包含赖氨酸或谷氨酸结构的衍生结构中的一种，m是0至5的整数，q是0至5的整数，m选自-ch2-、-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-中的一种；
6、r1为待标记基团，包括以下结构中的任意一种：
7、
8、r2为生物正交反应基团，包括以下结构中的任意一种：
9、
10、一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，将上述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物或其药学上可接受的盐中的待标记基团与标记核素进行配位反应得到。
11、在一些实施例中，所述标记核素包括18f、47sc、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、86y、89sr，90y、99mtc、105rh、109pd、111in、119sb、149tb、153sm、157gd、161tb、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、223ra、227th和225ac中的至少一种。
12、在一些实施例中，所述配位反应为用湿法或冻干法将所述标记核素引入到所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物或其药学上可接受的盐上。
13、一种上述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物、上述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的药学上可接受的盐、上述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物在制备可发生生物正交反应的psma靶向化合物相关的疾病的治疗药物或诊断药物中的应用。
14、一种用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，包括上述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物和信号放大模块物质。
15、在一些实施例中，所述信号放大模块物质为tco-peg修饰的pd@au纳米颗粒、tco修饰的bsa或tco修饰的多聚赖氨酸中的一种。
16、在一些实施例中，所述tco-peg修饰的pd@au纳米颗粒的制备方法为：将pd@au纳米颗粒与sh-peg-nh2混合，在室温下孵育搅拌2-4h；反应结束后将产物pd@au-peg-nh2离心并洗涤沉淀后，将沉淀再次分散于纯水中，并将ph调节至7.5-8.5；然后将tco-peg4-nhs溶于dmso中，加入到pd@au-peg-nh2中，将混合物在24-26℃下搅拌4-24h，生成pd@au-peg-tco反应完成后，通过超滤将混合物离心以除去未反应的tco-nhs。
17、在一些实施例中，所述tco修饰的多聚赖氨酸的制备方法为：将多聚赖氨酸溶解于纯水中，并将ph调节至7.5-8.5；将tco-peg4-nhs溶解于dmso中，加入到bsa中，在室温下反应4-24h。
18、在一些实施例中，所述tco修饰的白蛋白结合剂的制备方法为：将对碘苯基丁酸和tco-peg-nh2溶于无水乙腈中，依次加入hatu和三乙胺，并在室温下反应2-4h。
19、本专利技术的有益效果是：
20、1)本专利技术的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物为可发生生物正交反应的psma靶向化合物，该化合物及核素标记物以psma为主体进行开发，不仅具有优良psma靶向性能，而且对放射性核素具有标记能力强、标记时间短、标记产率高等特点，可通过pet/spect成像技术用于原发肿瘤和转移瘤中psma的无创、精准可视化检测。
21、2)本专利技术的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物的基于正交反应的信号放大策略具体为：采用“诊断+放大+治疗”三步策略：第一步“先小后大”，即先由带有靶向基团及四嗪正交反应基团的特异性小分子诊断探针对肿瘤进行快速诊断定位。另外，结合大分子或纳米材料位点丰富、功能强大的优势，在第二步中建立基于生物正交反应的瘤内结合位点信号放大效应，将结合位点“由少变多”，为后续第三步治疗时提高肿瘤摄取奠定基础。基于同一前体分子，分别用68ga及177lu进行标记的诊断和治疗探针。该策略充分考虑到了两者之间药代动力学差异的最小化，也能够避免诊断过程中由于治疗核素的参与造成的额外辐照。而且，诊断及治疗体系既是独立的环节，又通过生物正交反应进行连接与信号放大。基于生物正交反应的肿瘤预定位和信号放大策略提高肿瘤摄取增强治疗效果。
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1.一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
2.一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，其特征在于，将权利要求1所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物或其药学上可接受的盐中的待标记基团与标记核素进行配位反应得到。
3.根据权利要求2所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，其特征在于，所述标记核素包括18F、47Sc、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、89Sr，90Y、99mTc、105Rh、109Pd、111In、119Sb、149Tb、153Sm、157Gd、161Tb、166Ho、177Lu、186Re、188Re、201Tl、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、227Th和225Ac中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，其特征在于，所述配位反应为用湿法或冻干法将所述标记核素引入到所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物或其药学上可接受的盐上。
5.一种权利要求1所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物、权利要求1
6.一种用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，其特征在于，包括权利要求2至4任一项所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物和信号放大模块物质。
7.根据权利要求6所述的所述的用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，其特征在于，所述信号放大模块物质为TCO-PEG修饰的Pd@Au纳米颗粒、TCO修饰的BSA或TCO修饰的多聚赖氨酸中的一种。
8.根据权利要求7所述的所述的用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，其特征在于，所述TCO-PEG修饰的Pd@Au纳米颗粒的制备方法为：将Pd@Au纳米颗粒与SH-PEG-NH2混合，在室温下孵育搅拌2-4h；反应结束后将产物Pd@Au-PEG-NH2离心并洗涤沉淀后，将沉淀再次分散于纯水中，并将pH调节至7.5-8.5；然后将TCO-PEG4-NHS溶于DMSO中，加入到Pd@Au-PEG-NH2中，将混合物在24-26℃下搅拌4-24h，生成Pd@Au-PEG-TCO反应完成后，通过超滤将混合物离心以除去未反应的TCO-NHS。
9.根据权利要求7所述的所述的用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，其特征在于，所述TCO修饰的多聚赖氨酸的制备方法为：将多聚赖氨酸溶解于纯水中，并将pH调节至7.5-8.5；将TCO-PEG4-NHS溶解于DMSO中，加入到BSA中，在室温下反应4-24h。
10.根据权利要求7所述的所述的用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，其特征在于，所述TCO修饰的白蛋白结合剂的制备方法为：将对碘苯基丁酸和TCO-PEG-NH2溶于无水乙腈中，依次加入HATU和三乙胺，并在室温下反应2-4h。
...【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
2.一种用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，其特征在于，将权利要求1所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物或其药学上可接受的盐中的待标记基团与标记核素进行配位反应得到。
3.根据权利要求2所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，其特征在于，所述标记核素包括18f、47sc、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、86y、89sr，90y、99mtc、105rh、109pd、111in、119sb、149tb、153sm、157gd、161tb、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、223ra、227th和225ac中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物，其特征在于，所述配位反应为用湿法或冻干法将所述标记核素引入到所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物或其药学上可接受的盐上。
5.一种权利要求1所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物、权利要求1所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的药学上可接受的盐、权利要求2至4任一项所述的用于肿瘤诊疗信号放大的化合物的核素标记物在制备可发生生物正交反应的psma靶向化合物相关的疾病的治疗药物或诊断药物中的应用。
6.一种用于肿瘤诊疗信号放大的试剂，其特征在于，包括权利要求2至4任一项所述的用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：张现忠，杨鸿章，郭志德，曾馨莹，刘佳，黄路梅，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：
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