【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗衰老相关病症的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下美国临时申请号：2021年2月24日提交的63/153,356、2021年1月11日提交的63/136,138、2020年12月18日提交的63/127,767、2020年8月6日提交的63/062,259和2020年4月29日提交的63/017,578的优先权和权益，这些美国临时申请的全部公开内容通过其全文引用并入本文。
技术介绍
[0003]随着年龄增长，人们会累积生理学和病理生理学变化；这些累积的与年龄相关的变化会因各种外部和内部压力源而诱发死亡。已开发“虚弱”指数作为此类与年龄相关的变化的综合衡量标准。随着人口中位年龄的增加，越来越需要减少或抵消与年龄相关的缺陷的累积并因此降低老年个体虚弱度量值的药物。
技术实现思路
[0004]我们应用生物信息学和机器学习方法来使用生存预测模型分析人类数据并发现了基线HIF1α通路蛋白水平与未来衰老结局的关联。特别地，我们发现HIF1α的较高循环水平与降低的全因死亡率——即更长寿——相关联(p＝0.0029)，而会触发HIF
‑
1α的降解的HIF
‑
PH的较高循环水平与增加的全因死亡率相关联(p＝0.0201)。另外，分析表明，较高的HIF1α水平与较好的未来身体机能相关联，而较高的HIF
‑
PH水平与较差的未来身体机能相关联。
[0005]然后我们发现，HIF
‑
1α血清蛋白浓...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗与年龄相关的发病的方法，所述方法包括：向患有与衰老相关的发病或有发展与衰老相关的发病的风险的年龄大于40岁的人类受试者施用治疗有效量的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF
‑
PH)抑制剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述与衰老相关的发病为衰老性贫血。3.权利要求2所述的方法，其中所述衰老性贫血为老年炎症性贫血(AI)。4.权利要求2所述的方法，其中所述与衰老相关的发病为由急性医疗事件、过程或住院引起的贫血。5.权利要求3
‑
4中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有大于2mg/L的CRP水平。6.权利要求3
‑
5中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有大于4mg/L的CRP水平。7.权利要求3
‑
6中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有大于6mg/L的CRP水平。8.权利要求3
‑
7中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有大于8mg/L的CRP水平。9.权利要求3
‑
8中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有大于10mg/L的CRP水平。10.权利要求2所述的方法，其中所述贫血为老年不明原因或自发性贫血。11.权利要求10所述的方法，其中所述人类受试者具有小于10mg/L的CRP水平。12.权利要求10
‑
11中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有小于8mg/L的CRP水平。13.权利要求10
‑
12中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有小于6mg/L的CRP水平。14.权利要求10
‑
13中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有小于4mg/L的CRP水平。15.权利要求10
‑
14中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有小于2mg/L的CRP水平。16.权利要求2
‑
9中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有升高的治疗前IL
‑
6水平。17.权利要求16所述的方法，其中所述人类受试者具有高于2.5pg/ml的治疗前IL
‑
6水平。18.权利要求16
‑
17中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于5pg/ml的治疗前IL
‑
6水平。19.权利要求16
‑
18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于10pg/ml的治疗前IL
‑
6水平。20.权利要求16
‑
19中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于7pg/ml的治疗前TNFα水平。21.权利要求16
‑
20中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于8pg/ml的治疗前TNFα水平。22.权利要求16
‑
21中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于9pg/ml的治疗前TNFα水平。23.权利要求16
‑
22中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于10pg/ml的治疗前TNFα水平。
24.权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有12g/dL以下的治疗前血红蛋白水平。25.权利要求1
‑
24中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有10g/dL以下的治疗前血红蛋白水平。26.权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有低于13g/dL(男性)或12g/dL(女性)的治疗前血红蛋白水平。27.权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有低于11g/dL(男性)或10g/dL(女性)的治疗前血红蛋白水平。28.权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有低于9g/dL(男性)或8g/dL(女性)的治疗前血红蛋白水平。29.权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于30ml/min的eGFR。30.权利要求29所述的方法，其中所述人类受试者具有高于50ml/min的eGFR。31.权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有正常的B12和叶酸水平。32.权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有高于100的血清铁蛋白(SF)和/或高于20％的肿瘤炎症特征(TIS)。33.权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述人类受试者没有肾病。34.权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述人类受试者没有慢性肾脏疾病(CKD)。35.权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述人类受试者没有3
‑
5期慢性肾脏疾病(CKD)。36.权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述人类受试者没有在进行血液透析。37.权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者没有贫血。38.权利要求1所述的方法，其中所述与年龄相关的发病为虚弱。39.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有减低的肌肉力量和/或减低的手握力。40.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有减低的肌力。41.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有下肢肌肉质量的减低。42.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有上肢肌肉质量的减低。43.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有肌肉体积的减低。44.权利要求43所述的方法，其中所述肌肉体积为选自肩外展肌、肩内收肌、肘屈肌、肘伸肌、腕屈肌和腕伸肌的一种或多种上肢肌肉的肌肉体积。45.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中除了与年龄相关的虚弱外，所述人类受试者未被诊断患有任何疾病。46.权利要求44所述的方法，其中所述人类受试者患有肌肉减少症。47.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有毛细血管密度的减低。
48.权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述与年龄相关的发病为疲劳。49.权利要求1
‑
46中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于50岁。50.权利要求1
‑
49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于55岁。51.权利要求1
‑
50中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于60岁。52.权利要求1
‑
51中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于65岁。53.权利要求1
‑
52中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于70岁。54.权利要求1
‑
53中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于75岁。55.权利要求1
‑
54中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于80岁。56.权利要求1
‑
55中任一项所述的方法，其中所述人类受试者年龄大于85岁。57.权利要求1
‑
56中任一项所述的方法，其中所述HIF
‑
PH抑制剂为以下通式(I
’
)所表示的化合物：其中在式(I
’
)中，W表示式—CR
11
R
12
CR
13
R
14
；R
11
表示氢原子、C1‑4烷基或苯基；R
12
表示氢原子、氟原子或C1‑4烷基；或R
11
和R
12
与相邻的碳原子一起形成C3‑8环烷或含有氧原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环；R
13
表示氢原子、氨基甲酰基、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被一个选自以下的基团所取代：羟基、C1‑3烷氧基和二
‑
C1‑3烷基氨基、卤代
‑
C1‑4烷基、苯基、吡啶基、苄基或苯乙基；R
14
表示氢原子、C1‑4烷基或卤代
‑
C1‑4烷基；或R
13
和R
14
与相邻的碳原子一起形成C3‑8环烷、含有氧原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环或含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环，其中所述含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环任选地被一个或两个相同或不同并选自甲基、苄基、苯基羰基和氧代的基团所取代；或R
12
和R
13
与相邻的碳原子一起形成C3‑8环烷；Y表示单键或C1‑6烷二基，其中所述C1‑6烷二基任选地被一个羟基所取代，并且所述C1‑6烷二基中的碳原子之一任选地被C3‑6环烷1,1
‑
二基所取代；R2表示：氢原子，C1‑6烷基，C3‑8环烷基，其中所述C3‑8环烷基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：任选地被一个苯基所取代的C1‑6烷基，任选地被一个选自卤素原子和卤代
‑
C1‑6烷基的基团所取代的苯基，任选地被一个选自C3‑8环烷基的基团所取代的C1‑6烷氧基，任选地被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代的苯基，和任选地被一个卤素原子所取代的吡啶基，C3‑8环烷氧基，任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和卤代
‑
C1‑6烷基的基团所取代的苯氧基，和任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和卤代
‑
C1‑6烷基的基
团所取代的吡啶氧基，苯基，其中所述苯基任选地被一至三个相同或不同并选自取代基组α3的基团所取代，萘基，茚满基，四氢萘基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，其中所述吡唑基、咪唑基、异噁唑基和噁唑基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：C1‑6烷基和任选地被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代的苯基，噻唑基，其中所述噻唑基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：C1‑6烷基、任选地被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代的苯基、和吗啉代，吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或两个相同或不同并选自取代基组α5的基团所取代，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，其中所述哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基任选地被一个选自以下的基团所取代：C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、苯基、任选地被一个C3‑8环烷基所取代的C1‑6烷氧基和任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基和C3‑8环烷基的基团所取代的苯氧基，苯并噻吩基，喹啉基，亚甲基二氧基苯基，其中所述亚甲基二氧基苯基任选地被一个或两个氟原子所取代，含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环基，其中所述含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环基任选地被一个选自嘧啶基、苯基
‑
C1‑3烷基、C3‑8环烷基
‑
C1‑3烷基羰基和苯基
‑
C1‑3烷氧基羰基的基团所取代，或下式(I”)—CONR5CH2—R6(I
″
)，其中在式(I”)中：R5表示氢原子或C1‑3烷基，并且R6表示任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基和苯基的基团所取代的苯基，取代基组α3由以下组成：羟基，氰基，羧基，卤素原子，C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被一个选自以下的基团所取代：C3‑8环烷基、苯基、任选地被一个任选地被一个C1‑6烷基所取代的C3‑8环烷基所取代的C1‑6烷氧基、任选地被一个C1‑6烷基所取代的苯氧基和任选地被一个选自C1‑6烷基和卤代
‑
C1‑6烷基的基团所取代的吡
啶氧基，卤代
‑
C1‑6烷基，C3‑8环烷基，其中所述C3‑8环烷基任选地被一个或两个卤素原子所取代，C3‑8环烯基，其中所述C3‑8环烯基任选地被一个或两个卤素原子所取代，苯基，其中所述苯基任选地被一至三个相同或不同并选自取代基组α4的基团所取代，噻吩基，其中所述噻吩基任选地被一个C1‑6烷基所取代，吡唑基，其中所述吡唑基任选地被一个C1‑6烷基所取代，异噁唑基，噻唑基，其中所述噻唑基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：羟基、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基，吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个选自羧基、羟基、氨基、卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷氧基、卤代
‑
C1‑6烷氧基和C1‑6烷基磺酰基的基团所取代；嘧啶基，其中所述嘧啶基任选地被一个氨基所取代，喹啉基，C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷氧基任选地被一个选自以下的基团所取代：羧基，羟基，氨基甲酰基，任选地被一个C1‑6烷基所取代的C3‑8环烷基，任选地被一个选自羟基、卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代
‑
C1‑6烷氧基和二
‑
C1‑6烷基氨基的基团所取代的苯基，任选地被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代的吡啶基，苯并三唑基，咪唑并噻唑基，二
‑
C1‑6烷基氨基，任选地被一个或两个C1‑6烷基所取代的噁唑基，任选地被一个或两个C1‑6烷基所取代的吡唑基，任选地被一个C1‑6烷基所取代的噻唑基，和任选地被一个C1‑6烷基所取代的吲唑基，卤代
‑
C1‑6烷氧基，C2‑6烯氧基，C3‑8环烷氧基，苯氧基，其中所述苯氧基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和卤代
‑
C1‑6烷氧基，吡啶氧基，其中所述吡啶氧基任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基和C3‑8环烷基的基团所取代，嘧啶基氧基，哌嗪基，其中所述哌嗪基任选地被一个C1‑6烷基所取代，单
‑
C1‑6烷基氨基羰基，其中所述单
‑
C1‑6烷基氨基羰基中的C1‑6烷基任选地被一个选自羧基、羟基、二
‑
C1‑6烷基氨基、吡啶基、苯基和2
‑
氧代吡咯烷基的基团所取代，二
‑
C1‑6烷基氨基羰基，其中所述二
‑
C1‑6烷基氨基羰基中的两个C1‑6烷基与相邻的氮原子一起任选地形成含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环，C1‑6烷基硫烷基，和C1‑6烷基磺酰基；取代基组α4由以下组成：羧基，氰基，
羟基，氨磺酰基，卤素原子，C1‑6烷基，卤代
‑
C1‑6烷基，C3‑8环烷基，苯基，C
1.6
烷氧基，卤代
‑
C1‑6烷氧基，C1‑6烷基羰基，二
‑
C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基磺酰基，单
‑
C1‑6烷基氨基磺酰基，其中所述单
‑
C1‑6烷基氨基磺酰基中的C1‑6烷基任选地被一个羟基所取代，和二
‑
C1‑6烷基氨基磺酰基；取代基组α5由以下组成：卤素原子，C1‑6烷基，卤代
‑
C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷氧基任选地被一个选自以下的基团所取代：任选地被一个C1‑6烷基所取代的C3‑8环烷基和任选地被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代的苯基，卤代
‑
C1‑6烷氧基，苯基，其中所述苯基任选地被一个选自取代基组α6的基团所取代，吡啶基，苯氧基，其中所述苯氧基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：卤素原子、氰基、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、卤代
‑
C1‑6烷氧基和任选地被一个苯基所取代的C1‑6烷氧基，和吡啶氧基，其中所述吡啶氧基任选地被一个C1‑6烷基所取代，和苯基硫烷基，其中所述苯基硫烷基任选地被一个卤素原子所取代；取代基组α6由以下组成：卤素原子，C1‑6烷基，卤代
‑
C1‑6烷基，C3‑8环烷基，C1‑6烷氧基，和卤代
‑
C1‑6烷氧基；Y4表示C1‑4烷二基；R3表示氢原子或甲基；
R4表示—COOH、—CONHOH或四唑基；或其药学上可接受的盐。58.权利要求57所述的方法，其中在前述通式(I
’
)中：Y4为甲烷二基，R3为氢原子，R4为—COOH，或其药学上可接受的盐。59.权利要求58所述的方法，其中在前述通式(I
’
)中，所述化合物由通式(I
’‑
2)表示：其中在式(I
’‑
2)中：R
11
为氢原子、氟原子、C1‑4烷基或苯基，R
12
为氢原子、氟原子或C1‑4烷基，或R
11
和R
12
与相邻的碳原子一起形成C3‑8环烷或含有氧原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环；R
13
为氢原子、氨基甲酰基、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被一个选自以下的基团所取代：羟基、C1‑3烷氧基和二
‑
C1‑3烷基氨基、卤代
‑
C1‑4烷基、苯基、吡啶基、苄基或苯乙基；R
14
为氢原子、C1‑4烷基或卤代
‑
C1‑4烷基，或R
13
和R
14
与相邻的碳原子一起形成C3‑8环烷、含有氧原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环或含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环，其中所述含有氮原子的4
‑
至8
‑
元饱和杂环任选地被一个或两个相同或不同并选自甲基、苄基、苯基羰基和氧代的基团所取代，或R
12
和R
13
与相邻的碳原子一起形成C3‑8环烷，或其药学上可接受的盐。60.权利要求59所述的方法，其中在前述通式(I
’‑
2)中：Y为单键或C1‑6烷二基，其中所述C1‑6烷二基中的碳原子之一任选地被C3‑6环烷
‑
1,1
‑
二基所取代，R2为：C3‑8环烷基，其中所述C3‑8环烷基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：任选地被一个苯基所取代的C1‑6烷基，任选地被一个卤代
‑
C1‑6烷基所取代的苯基，任选地被一个选自C3‑8环烷基的基团所取代的C1‑6烷氧基，任选地被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代的苯基，和任选地被一个卤素原子所取代的吡啶基，C3‑8环烷氧基，任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和卤代
‑
C1‑6烷基的基团所取代的苯氧基，和任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和卤代
‑
C1‑6烷基的基团所取代的吡啶氧基，苯基，其中所述苯基任选地被一至三个相同或不同并选自前述取代基组α3的基团所取代，萘基，茚满基，
四氢萘基，吡唑基，其中所述吡唑基任选地被一个或两个相同或不同并选自以下的基团所取代：C1‑6烷基和任选地被一个C1‑6烷基所取代的苯基，咪唑基，其中所述咪唑基任选地被一个选自C1‑6烷基和苯基的基团所取代，异噁唑基，其中所述异噁唑基任选地被一个任选地被一个卤素原子所取代的苯基所取代，噁唑基，其中所述噁唑基任选地被一个或两个相同或不同并选自C1‑6烷基和苯基的基团所取代，噻唑基，其中所述噻唑基任选地被一个选自C1‑6烷基、苯基和吗啉代的基团所取代，吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或两个相同或不同并选自前述取代基组α5的基团所取代，哒嗪基，其中所述哒嗪基任选地被一个任选地被一个C3‑8环烷基所取代的C1‑6烷氧基所取代，嘧啶基，其中所述嘧啶基任选地被一个选自卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、苯基和任选地被一个C1‑6烷基所取代的苯氧基的基团所取代，吡嗪基，其中所述吡嗪基任选地被一个选自以下的基团所取代：任选地被一个C3‑8环烷基所取代的C1‑6烷氧基和任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基和C3‑8环烷基的基团所取代的苯氧基，苯并噻吩基，喹啉基，或亚甲基二氧基苯基，其中所述亚甲基二氧基苯基任选地被一个或两个氟原子所取代，或其药学上可接受的盐。61.权利要求60所述的方法，其中在前述通式(I
’‑
2)中：R
11
为氢原子，R
12
为氢原子，R
13
为氢原子，R
14
为氢原子，Y为甲烷二基，R2为：苯基，其中所述苯基被一个选自以下的基团所取代：任选地被一个或两个相同或不同并选自羧基、氰基、羟基、氨磺酰基、卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、苯基、C1‑6烷氧基、卤代
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基羰基、二
‑
C1‑6烷基氨基羰基、C1‑6烷基磺酰基、二
‑
C1‑6烷基氨基磺酰基和单
‑
C1‑6烷基氨基磺酰基的基团所取代的苯基，其中所述单
‑
C1‑6烷基氨基磺酰基中的C1‑6烷基任选地被一个羟基所取代；任选地被一个选自羧基、羟基、氨基、卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基磺酰基的基团所取代的吡啶基；任选地被一个或两个相同或不同并选自卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和卤代
‑
C1‑6烷氧基的基团所取代的苯氧基；和任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基和C3‑8环烷基的基团所取代的吡啶氧基，并且所述由R2表示的被取代的苯基可以进一步被一个卤素原子所取代；
吡啶基，其中所述吡啶基被一个选自以下的基团所取代：任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷氧基和卤代
‑
C1‑6烷氧基的基团所取代的苯基，吡啶基，任选地被一个或两个相同或不同并选自卤素原子、氰基、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、卤代
‑
C1‑6烷氧基和任选地被一个苯基所取代的C1‑6烷氧基的基团所取代的苯氧基，和任选地被一个C1‑6烷基所取代的吡啶氧基，并且所述由R2表示的被取代的吡啶基可以进一步被一个选自卤素原子和C1‑6烷基的基团所取代；或被一个苯氧基所取代的吡嗪基，其中所述苯氧基任选地被一个选自卤素原子、C1‑6烷基和C3‑8环烷基的基团所取代，或其药学上可接受的盐。62.权利要求57
‑
61中任一项所述的方法，其中所述化合物选自：N
‑
{[4
‑
羟基2
‑
氧代
‑1‑
(4
‑
苯氧基苄基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基]羰基}甘氨酸；N
‑
[(4
‑
羟基
‑1‑
{1[6
‑
(4
‑
甲基苯氧基)
‑3‑
吡啶基]甲基}
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基)羰基]甘氨酸；N
‑
({4
‑
羟基
‑2‑
氧代
‑1‑
[(6
‑
苯氧基
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基}羰基)甘氨酸；N
‑
({1
‑
[4
‑
(4
‑
氟苯氧基)苄基]
‑4‑
羟基
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基}羰基)甘氨酸；N
‑
({4
‑
羟基
‑1‑
[4
‑
(4
‑
甲基苯氧基)苄基]
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基}羰基)甘氨酸；N
‑
[(1
‑
{[6
‑
(4
‑
氰基苯氧基)
‑3‑
吡啶基]甲基}
‑4‑
羟基
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基)羰基]甘氨酸；N
‑
({4
‑
羟基
‑2‑
氧代
‑1‑
[4
‑
(2
‑
嘧啶氧基)苄基]
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基}羰基)甘氨酸；N
‑
[(1
‑
{[6
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑3‑
吡啶基]甲基}
‑4‑
羟基
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基)羰基]甘氨酸；N
‑
[(1{[
‑6‑
(4
‑
氯苯氧基)
‑3‑
吡啶基]甲基}
‑4‑
羟基
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基)羰基]甘氨酸；N
‑
{[4
‑
羟基
‑2‑
氧代
‑1‑
({6
‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]
‑3‑
吡啶基}甲基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基]羰基}甘氨酸；N
‑
[(4
‑
羟基
‑1‑
{[6
‑
(3
‑
甲基苯氧基)
‑3‑
吡啶基]甲基}
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基)羰基]甘氨酸；N
‑
[(1
‑
{[6
‑
(3
‑
氟苯氧基)
‑3‑
吡啶基]甲基}
‑4‑
羟基
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基)羰基]甘氨酸；N
‑
({4
‑
羟基
‑1‑
[4
‑
(3
‑
甲基苯氧基)苄基]
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑3‑
吡啶基}羰基)甘氨酸；N
‑
({1
‑
[4
‑
(3
‑
氟苯氧基)苄基]
‑4‑
羟基
‑2‑
氧代
‑
1,2,5,6
‑
四氢...
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