哌嗪氮杂螺衍生物制造技术

本发明专利技术部分地提供了式I的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌嗪氮杂螺衍生物
本专利技术总体上涉及新的哌嗪氮杂螺衍生物、其盐、其药物组合物，它们是毒蕈碱M4受体的激动剂，且可用于治疗M4介导的疾病和障碍诸如精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆伴露易小体、帕金森病和有关的记忆和执行功能障碍、躁动和与其相关的精神病。
技术介绍
具有精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、抑郁症和各种其它神经系统/神经变性疾病的患者经常遭受行为和认知损害，从而导致其日常生活受到破坏。多年来，已发现许多会提供行为和认知功能的改善的药理学治疗。但是，所述改善至多是适度的，并且在通常情况下，与这些治疗相关的潜在的剂量限制的不良作用(包括锥体外的和代谢的副作用)导致部分应答性和不顺从。在发现新的和改良的药理学治疗的努力中，研究人员开始将毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)视为可行的机制。已鉴定出五种mAChR亚型(M1-M5)，并且是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的一部分。这些亚型广泛分布在外周和中枢神经系统(CNS)，其中M1和M4亚型主要在CNS中表达。此后，研究人员集中于鉴定亚型选择性的M4毒蕈碱乙酰胆碱受体活化剂。例如，已经研究了M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂(PAM)。除了M4PAM外，研究还集中在鉴定M4受体的激动剂。实际上，正在开发的用于治疗阿尔茨海默氏病的主要症状的M4激动剂HTL0016878进入了I期临床研究。但是，需要新的或改良的活化剂，包括毒蕈碱M4受体的激动剂，以提供新的和改良的疗法来治疗M4介导的疾病和障碍诸如帕金森氏病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病和本文所述的其它疾病。
技术实现思路
本专利技术部分地提供了式I的化合物：或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：X1和X2各自独立地是CH或氮，前提条件是，X1和X2不可都是CH，R1选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R6)(R7)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、-N(R6)(R7)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R2选自氢、卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R6)(R7)、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被1-3个卤素取代；R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基或C(O)CH3；m是1或2；且n是1或2。式I、IA、IB、IC和I’的化合物可用于治疗患者中M4介导的(或M4有关的)疾病或障碍，其中所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I、IA、IB、IC和I’的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。本专利技术也涉及本文所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐用于治疗M4介导的(或M4有关的)疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是阿尔茨海默氏病、精神分裂症或精神病、疼痛、成瘾、睡眠障碍、认知障碍(例如轻度认知损害)、帕金森病、帕金森病-左旋多巴诱导的运动障碍(Parkinson’sdisease-levodopa-induceddyskinesia)、亨廷顿病、运动障碍、口干、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、21三体(唐氏综合征)、脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy)、痴呆、Dutch型的遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisoftheDutchtype)(HCHWA-D)、克雅病(Creutzfeld-Jakobdisease)、朊病毒障碍、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、头损伤、卒中(stroke)、胰腺炎、包涵体肌炎、其它周围淀粉样变性、糖尿病、孤独症和动脉粥样硬化。本专利技术也涉及药物制剂，其含有治疗有效量的式I、IA、IB、IC和I’的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。应当理解，前述的一般描述和下述的详细描述都仅仅是示例性的和解释性的，并且不限制要求保护的专利技术。专利技术详述本文件内的标题仅用于加速读者对它的审阅。它们不应解释为以任何方式限制本专利技术或权利要求。定义和例证通过参考本专利技术的示例性实施方案的以下详细描述及其中包括的实施例，可以更容易地理解本专利技术。应当理解，本专利技术不限于制备的特定合成方法，其当然可以变化。还应该理解，本文中使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，无意成为限制性的。在本说明书中和在下面的权利要求书中，将提及许多应当定义为具有下述含义的术语：如本文中在本说明书中使用的，“一个”或“一种”可以表示一个/种或多个/种。如本文中在权利要求中使用的，当与词语“包含”结合使用时，词语“一个”或“一种”可以是指一个/种或或超过一个/种。本文中使用的“另一个/种”可以至少是指第二个/种或更多个/种。术语“约”是指表示标称值的加或减10％的近似值的相对术语，在一个实施方案中，它是指加或减5％，在另一个实施方案中，它是指加或减2％。对于本公开的领域，该近似水平是适当的，除非所述值被特别声明为要求更严格的范围。本文中使用的术语“毒蕈碱M4受体的激动剂”是指在没有天然配体(例如乙酰胆碱)存在下本专利技术的化合物诱导对M4受体的作用。本文中使用的术语“n元”(其中n是整数)通常描述了部分中的成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。例如，吡啶是6元杂芳基环的一个例子，噻吩是5元杂芳基环的一个例子。在本说明书中的不同地方，以组或以范围公开了本专利技术的化合物的取代基。本专利技术特别地意图包括这样的组和范围的成员的每个和每种单独子组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地意图包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。对于另一个实施例，术语“5-10元杂芳基”特别地意图包括任何5、6、7、8、9或10元杂芳基。本文中使用的术语“(C1-C6)烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和的支链或直链烷基，例如，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,1061.式I的化合物：



或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
X1和X2各自独立地是CH或氮，前提条件是，X1和X2不可都是CH；
R1选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R6)(R7)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、-N(R6)(R7)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、-N(R6)(R7)、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被1-3个卤素取代；
R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基或C(O)-CH3；
m是1或2；且
n是1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是氮且X2是CH。


3.根据权利要求1所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是氮且X2是氮。


4.根据权利要求1所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是CH且X2是氮。


5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基每个任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


6.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡嗪基、唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基和二唑基的(5-10元)杂芳基，其中所述(5-10元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-O-CH2CH3和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


7.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自氧杂环丁基、吗啉代、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基的(4-8元)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


8.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R2是氢。


9.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中m是2且n是1。


10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中m是1且n是2。


11.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中m是1且n是1。


12.式IA的化合物：



或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
X1和X2各自独立地是CH或氮，前提条件是，X1和X2不可都是CH；
R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；和
R2选自氢、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被1-3个卤素取代。


13.根据权利要求12所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是氮且X2是CH。


14.根据权利要求12所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是氮且X2是氮。


15.根据权利要求12所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是CH且X2是氮。


16.根据权利要求12-15中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基每个任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


17.根据权利要求12-15中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡嗪基、唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基和二唑基的(5-10元)杂芳基，其中所述(5-10元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


18.根据权利要求12-15中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自氧杂环丁基、吗啉代、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基的(4-8元)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


19.式IB的化合物：



或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
X1和X2各自独立地是CH或氮，前提条件是，X1和X2不可都是CH；
R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；和
R2选自氢、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被1-3个卤素取代。


20.根据权利要求19所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是氮且X2是CH。


21.根据权利要求19-20中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基每个任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


22.根据权利要求19-20中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡嗪基、唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基和二唑基的(5-10元)杂芳基，其中所述(5-10元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


23.根据权利要求19-20中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自氧杂环丁基、吗啉代、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基的(4-8元)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-O-CH2CH3和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


24.式IC的化合物：



或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
X1和X2各自独立地是CH或氮，前提条件是，X1和X2不可都是CH；
R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(4-6元)杂环烷基、(C6-C10)芳基、(5-10元)杂芳基和(4-8元)杂环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；和
R2选自氢、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选地被1-3个卤素取代。


25.根据权利要求24所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中X1是氮且X2是CH。


26.根据权利要求24-25中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1选自卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(5-6元)杂芳基每个任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。


27.根据权利要求24-25中的任一项所述的化合物、或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是选自吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡嗪基、唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基和二唑基的(5-10元)杂芳基，其中所述(5-10元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和所述(5-6元)杂芳基任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，E·A·拉沙佩勒，C·R·巴特勒，N·M·卡布劳乌伊，M·A·布罗德尼，L·A·麦卡利斯特，Q·杨，C·J·赫拉尔，D·韦伯，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US