作为PRMT5抑制剂的三环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为PRMT5抑制剂的三环类化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。本发明专利技术化合物对PRMT5表现出显著的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
作为PRMT5抑制剂的三环类化合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及作为PRMT5抑制剂的三环类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。
技术介绍
DNA的修饰在触发细胞生长和发育的不同阶段的基因表达程序中起着核心作用，其中精氨酸甲基化在细胞进程中担任重要角色，包括信号传导，转录，RNA加工，DNA重组和修复。蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)通过将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸的胍氮来催化特定精氨酸残基的甲基化，根据催化精氨酸甲基化方式的不同可将PRMTs分为三类：I型(PRMT1,2,3,4,6和8)催化单甲基化和不对称二甲基化，II型(PRMT5和PRMT9)催化单甲基化和对称二甲基化，而III型(PRMT7)仅进行单甲基化。其中，PRMT5与甲基转移酶复合体蛋白50(MEP50)特异性结合，可以对称甲基化组蛋白H3和H4，并调节特定靶基因组的转录。PRMT5催化的组蛋白H3精氨酸8(R8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，/n

【技术特征摘要】
20190624 CN 20191055082001.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，



其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷基酰基、氨基酰基和烷基氨基酰基；
X1、X2、X3分别独立地选自N和C(R6)，其中R6选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；和
L选自-NH-、-S-、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)-和-NHC(O)NH-。


2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中环A选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，全旭，郑国闯，孙韡，詹康宁，杨婷婷，
申请(专利权)人：南京圣和药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32