作为CLK抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为CLK抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗与CLK相关的疾病的用途。物或组合物用于治疗与CLK相关的疾病的用途。物或组合物用于治疗与CLK相关的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为CLK抑制剂的化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及作为CLK抑制剂的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗与CLK相关的疾病的用途。

技术介绍

[0002]mRNA的可变剪接，通常包括内含子保留和外显子跳跃等方式，使真核生物基因的表达变得更加复杂丰富，增加了蛋白质功能的多样性。研究表明，超过90％的人类基因转录成Pre
‑
mRNA后会发生可变剪接，其中就包括肿瘤等疾病的相关基因。肿瘤相关基因异常的可变剪接会影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、肿瘤转移、血管生成和化学/放射治疗抗性等多种过程，常被作为肿瘤发生发展的标志。mRNA的可变剪接过程通常会受到剪接复合体的精确调控，CLKs在其中扮演着非常重要角色。
[0003]CLKs全称为细胞分裂周期样激酶(Cell division cycle
‑
Like Kinases)，共有CLK1、CLK2、CLK3和CLK4四个成员，属于CMGC激酶家族的一部分。作为一种双特异性激酶，其首先会通过对自身酪氨酸残基的自磷酸化而被激活，随后会磷酸化剪接因子SRSFs(Serine/arginine
‑
Rich Splicing Factor)的丝氨酸/苏氨酸残基使其激活，并调控其亚细胞定位。活化的SRSF可作为反式作用因子结合Pre
‑
mRNA上的顺式作用元件，进而促进剪接复合体(Splicing Complex)组装。
[0004]CLKs在人体中广泛表达，但成员之间在不同组织中的表达水平各有差异。研究表明，CLKs与许多癌症的发生发展有着紧密联系，如结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胆管癌、乳腺癌和三阴乳腺癌等。在前列腺癌PC3和DU145细胞系中，CLK抑制剂可显著抑制肿瘤细胞的增殖，并促进其凋亡。在非小细胞肺癌中，CLK2在肿瘤组织中的表达量明显高于正常组织，且与患者的不良预后相关。CLK3在肝癌组织中的表达明显上调，在体外敲低CLK3可显著抑制肝细胞癌细胞的生长、侵袭和迁移，在体内也可以抑制肿瘤的发展。在结直肠癌SW480细胞中敲除CLK3可显著抑制SW480移植瘤在小鼠体内的增殖。
[0005]综上，CLKs与结直肠癌等肿瘤疾病的发生发展有确切的相关性，具有作为肿瘤靶向治疗靶点的潜力，CLK抑制剂也非常有望成为临床肿瘤治疗的新手段。因此，需要开发更安全、有效的CLK抑制剂以满足临床诊疗的实际需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
[0007][0008]其中，
[0009]环A选自芳基和杂芳基；
[0010]R1选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、单烷基氨基烷氧基、双烷基氨基烷氧基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、环烷基磺酰基、杂环基酰基、杂环基磺酰基、环烷基烷基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
[0011]R2选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基；
[0012]R3选自卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1‑6烷基氨基、双C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基氨基酰基、C1‑6烷基酰基氨基、C1‑6烷基酰基、氨基酰基、C3‑8环烷基氨基酰基、C3‑8环烷基C1‑6烷基氨基酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
12
芳基和C5‑
12
杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、氨基、单C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰基氨基、C1‑6烷基酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基酰基、C1‑6烷基氨基酰基、双C1‑6烷基氨基、烯基、炔基、卤代C1‑6烷基酰基、羟基C1‑6烷基酰基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
12
芳基、C5‑
12
杂芳基、氧代基团的基团取代；
[0013]n选自0、1、2、3和4。
[0014]在一些优选的实施方案中，本专利技术的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
[0015]环A选自C6‑8芳基和5
‑
8元杂芳基；
[0016]进一步优选地，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基。
[0017]在一些优选的实施方案中，本专利技术的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
[0018]R1选自C6‑
12
芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述C6‑
12
芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3
‑
12元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰基氨基、C1‑6烷基酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基酰基、C1‑6烷基氨基酰基、双C1‑6烷基氨基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、卤代C1‑6烷基酰基、羟基C1‑6烷基酰基、C3‑
12
环烷基酰基、3
‑
12元杂环基酰基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基和氧
代基团的基团取代；
[0019]进一步优选地，R1选自C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环基，所述C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基、羟基C1‑3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1‑3烷基氨基、C1‑3烷基酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，环A选自芳基和杂芳基；R1选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、单烷基氨基烷氧基、双烷基氨基烷氧基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、环烷基磺酰基、杂环基酰基、杂环基磺酰基、环烷基烷基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；R2选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基；R3选自卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1‑6烷基氨基、双C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基氨基酰基、C1‑6烷基酰基氨基、C1‑6烷基酰基、氨基酰基、C3‑8环烷基氨基酰基、C3‑8环烷基C1‑6烷基氨基酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
12
芳基和C5‑
12
杂芳基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、氨基、单C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰基氨基、C1‑6烷基酰基、C1‑6烷基磺酰基、氨基酰基、C1‑6烷基氨基酰基、双C1‑6烷基氨基、烯基、炔基、卤代C1‑6烷基酰基、羟基C1‑6烷基酰基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
12
芳基、C5‑
12
杂芳基、氧代基团的基团取代；和n选自0、1、2、3和4。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自C6‑8芳基和5
‑
8元杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1选自C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环基，所述C6‑8芳基、5
‑
8元杂芳基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基、羟基C1‑3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1‑3烷基氨基、C1‑3烷基酰基氨基、C1‑3烷基酰基、C1‑3烷基磺酰基、氨基酰基、C1‑3烷基氨基酰基、双C1‑3烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑3烷基酰基、羟基C1‑3烷基酰基、C3‑8环烷基酰基、3
‑
8元杂环基酰基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基和氧代基团的基团取代。4.根据权利要求1
‑
3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R2选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、羟基卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
12元杂环基和C3‑
12
环烷基。
5.根据权利要求1
‑
4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R3选自卤素、羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑国闯，全旭，刘琪，高尚，周峰，赵波，潘涛，张小猛，
申请(专利权)人：南京圣和药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：