喹喔啉修饰的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺

【技术实现步骤摘要】
喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]喹喔啉，别名
1,4
‑
二氮萘，化学式为
C8H6N2，常用作有机合成试剂和抗结核药物吡嗪酰胺的中间体
。
近年来，喹喔啉因具有广泛的生理活性，在药学及药理学领域引起了十分广泛的关注
。
研究学者通过对喹喔啉进行结构修饰和改造开发合成了大量的新结构化合物，如能抑制癌症干细胞的醌霉素
A(Quinomycin A)
，其结构上拥有一对特征性喹喔啉结构片段，可选择性插入到
DNA
分子的碱基对之间，通过抑制
DNA
的复制和转录发挥抗肿瘤活性
。
另外，
FDA
批准上市治疗丙型肝炎的药物艾诺全
(Mavyret)
的主要成分为格卡瑞韦
(glecaprevir)
，也含有喹喔啉片段
。2019
年
FDA
批准上市用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌药物厄达替尼
(Erdafitinib)
的核心结构骨架也是喹喔啉
。
因此喹喔啉结构基团被验证具有良好的生理活性
。
[0003]萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤试剂，目前已有多种化合物分子进入临床研究，代表性化合物氨萘菲特曾进入临床三期研究，但由于氨萘菲特的萘环5‑
位的氨基被乙酰化后会产生不可预知的毒性，导致其未能成功上市
。
因此该类化合物合成及氨萘菲特的结构修饰一直是药物化学家们研究的热点之一
。
多胺为一种具有多种生理活性的含氮小分子，其与萘酰亚胺的缀合物已被证明具有体内外的抗肿瘤活性，并且多胺能有效定位至细胞亚器，其存在能赋予萘酰亚胺药效团一定新的生理活性
。
[0004]公布号为
CN112300125A
的专利技术专利申请公开了一种萘酰亚胺
‑
多胺缀合物及其制备方法和用途，其采用苯基吡唑
、
氨基
‑
喹唑啉对萘酰亚胺
‑
多胺中萘环的不同位进行结构修饰，同时证实了所得化合物对于
MDA
‑
MB
‑
231(
乳腺癌细胞
)、HCT
‑
116(
人结肠癌细胞
)、HepG2(
人肝癌细胞
)
三种肿瘤细胞株的抗肿瘤效果
。
[0005]然而，长期试验探究发现，针对萘酰亚胺
‑
多胺缀合物进行结构修饰时，不同的萘环修饰位置
、
不同的修饰药效基团
、
不同的多胺种类，均会对化合物的抗肿瘤活性和作用效果造成不可预估的影响
。
而探索更多新型结构的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物，提高其对于不同肿瘤细胞的抗肿瘤效果，对新型抗肿瘤药物的研发以及相关疾病的研究治疗具有重要意义
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的之一在于提供一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物，其对于
Sun739、MCF
‑
7、PC
‑
12、HepG2
肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，并且能够有效抑制肿瘤细胞的迁移
。
[0007]本专利技术的目的之二在于提供一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物的制备方法，其合成路径新颖，产物得率高
。
[0008]本专利技术的目的之三在于提供一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物的应用，利
用喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物制备的相关药物，能够起到有效的肿瘤细胞抑制活性，并且能够有效抑制肿瘤细胞迁移
。
[0009]本专利技术的目的之一，采用如下技术方案实现：
[0010]一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]式Ⅰ中，
m
为
1、2
或3；
R
选自选自中的一种
。
[0013]基于进一步提高化合物对肿瘤细胞抑制活性的考虑，作为进一步优选的方案，
m
为2，
R
为或者，
m
为3，
R
为
[0014]进一步地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐
、
硫酸盐
、
马来酸盐
、
磷酸盐
、
枸橼酸盐
、
氢溴酸盐
、
醋酸盐
、
苯磺酸盐
、
酒石酸盐
、
碳酸盐
、
柠檬酸盐
、
苹果酸盐
、
甲磺酸盐
、
硬脂酸盐
、
戊酸盐
、
硝酸盐中的一种或多种
。
[0015]本专利技术的目的之二，采用如下技术方案实现：
[0016]喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物的制备方法，目标产物为式Ⅰ所示的化合物药学上可接受的盐时，制备方法包括如下步骤：
[0017]步骤
(1)
：将与乙酰氯反应，然后分离纯化，得到
[0018]步骤
(2)
：将与重铬酸钾反应，过滤，得到
[0019]步骤
(3)
：将与
N
‑
溴代琥珀酰亚胺反应，然后分离纯化，得到
[0020]步骤
(4)
：将与反应，过滤，得到
[0021]步骤
(5)
：将与胺链
R
′
NH2反应，纯化后得到
[0022]步骤
(6)
：将与酸混合进行反应，过滤，得到式Ⅰ所示的化合物药学上可接受的盐；
[0023]目标产物为式Ⅰ所示的化合物时，制备方法除包括所述步骤
(1)
～步骤
(6)
外，还包括将步骤
(6)
所得式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐进行中和反应以得到式Ⅰ所示的化合物的步骤；
[0024]其中，所述胺链
R
′
NH2选自选自选自中的一种
。
[0025]优选地，步骤
(1)
中反应在二氯甲烷中进行；步骤
(2)
中反应在冰醋酸中进行；步骤
(3)
中反应在乙腈中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物，其特征在于，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：式Ⅰ中，
m
为
1、2
或3；
R
选自选自中的一种
。2.
如权利要求1所述的喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物，其特征在于，
m
为2，
R
为或者，
m
为3，
R
为
3.
如权利要求1所述的喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐
、
硫酸盐
、
马来酸盐
、
磷酸盐
、
枸橼酸盐
、
氢溴酸盐
、
醋酸盐
、
苯磺酸盐
、
酒石酸盐
、
碳酸盐
、
柠檬酸盐
、
苹果酸盐
、
甲磺酸盐
、
硬脂酸盐
、
戊酸盐
、
硝酸盐中的一种或多种
。4.
如权利要求1所述的喹喔啉修饰的萘酰亚胺
‑
多胺缀合物的制备方法，其特征在于，目标产物为式Ⅰ所示的化合物药学上可接受的盐时，制备方法包括如下步骤：步骤
(1)
：将与乙酰氯反应，然后分离纯化，得到步骤
(2)
：将与重铬酸钾反应，过滤，得到步骤
(3)
：将与
N
‑
溴代琥珀酰亚胺反应，然后分离纯化，得到
步骤
(4)
：将与反应，过滤，得到步骤
(5)
：将与胺链
R
′
NH2反应，纯化后得到步骤
(6)
：将与酸混合进行反应，过滤，得到式Ⅰ所示的化合物药学上可接受的盐；目标产物为式Ⅰ所示的化合物时，制备方法除包括所述步骤
(1)
～步骤
(6)
外，还包括将步骤
(6)
所得式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐进行中和反应以得到式Ⅰ所示的化合物的步骤；其中，所述胺链
R
′
NH2选自选自选自中的一种
。5.
根据权利要求4所述的喹喔啉修饰的萘酰亚胺<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉霞，葛小领，曹中艳，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：