3-制造技术

本发明专利技术公开了一类3‑

【技术实现步骤摘要】
3
‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属药物化学领域，涉及一类3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物
(I)
及其药学上可接受的盐
、
其制备方法
、
药物组合物和用于制备通过抑制单胺氧化酶
B、
金属离子络合或抗神经炎症进行治疗和
/
或预防疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆
、
阿尔茨海默氏病
、
额颞叶痴呆
、Prion
病
、
路易体痴呆
、
帕金森氏症
、
亨廷顿氏症
、HIV
相关痴呆症
、
多发性硬化症
、
肌萎缩侧索硬化症
、
神经性疼痛
、
缺血性脑卒中
、
出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病
。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是指由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称，包括阿尔茨海默氏病
(Alzheimer
’
s disease,AD)、
帕金森氏病
(Parkinson
’
s disease,PD)、
亨廷顿氏病
(Huntington disease,HD)、
肌萎缩侧索硬化症
(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)
和多发性硬化症
(Multiple sclerosis,MS)
等，其发病机制与氧化应激
、
神经炎症及相应的损伤密切相关
。
氧化应激是由活性氧
(Reactive oxygen species,ROS)
自由基介导的，包括超氧阴离子
、
过氧化氢和羟基自由基等
。
在正常生理条件下，
ROS
生成水平与机体抗氧化能力处于动态平衡状态，当
ROS
的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激
(Oxidative stress)
，而大脑对氧化应激尤为敏感，从而诱发多种神经系统疾病
。
另有研究发现，血管性痴呆
、HIV
相关痴呆病
、
神经性疼痛
、
缺血性脑卒中
、
出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等也与机体的氧化应激和神经炎症密切相关
。
[0003]血管性痴呆
(Vascular Dementia,VD)
是由各种类型的脑血管疾病
(
包括缺血性脑血管病
、
出血性脑血管疾病
、
急性和慢性缺氧性脑血管疾病等
)
所致的智能及认知功能障碍的临床综合征
。
血管性痴呆由于发病机制复杂，目前尚无能够阻滞疾病发展的药物，临床治疗以改善脑部血液循环
、
脑代谢以及加强脑部营养为主
。
[0004]阿尔茨海默症
(
老年痴呆症
,AD)
是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病
。
随着全球人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势
。
据估计，目前全球有超过
5000
万人患痴呆症，其治疗护理费用总额在
2018
年已超过1万亿美元，到
2050
年患病人数将会增加到
1.52
亿
。
由于
AD
临床表现为记忆能力
、
定向能力
、
思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会和家庭带来沉重负担
。
目前批准用于治疗轻
/
中度
AD
的药物有乙酰胆碱酯酶
(AChE)
抑制剂，以及用于重度
AD
治疗的
N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸
(NMDA)
受体拮抗剂
。
但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解
AD
症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉
、
意识混沌
、
头晕
、
恶心
、
肝脏毒性等严重毒副作用，导致长期疗效不甚理想
。
因此，临床上迫切需要研发兼具
AD
症状改善和病程改变的新型
AD
治疗药物
。
[0005]AD
属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，其发病机制至今还未完全阐明
。
但研究
表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降
、
β
‑
淀粉样蛋白的过度生成与沉积
、
脑血管内的血小板聚集
、
金属离子代谢紊乱
、Ca
2+
平衡失调
、tau
‑
蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结
、
谷氨酸受体活性过高
、
氧化应激产生大量活性氧
(ROS)
和自由基以及神经炎症反应等多种因素在
AD
的发病过程中扮演重要角色
。
针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和
N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体拮抗剂等
。
但这些药物存在作用靶点单一
、
临床使用毒副作用较多
、
对
AD
患者的长期疗效欠佳等问题
。
[0006]目前，人体内已经鉴定并表征了两种单胺氧化酶
(Monoamine oxidases)
，包括
MAO
‑
A
和
MAO
‑
B
两种亚型，它们主要负责5‑
羟色胺
、
多巴胺
、
去甲肾上腺素和苯乙胺等生物胺和单胺类神经递质的氧化脱氨，以调节其在大脑和周围组织中的浓度和代谢
。MAO
‑
B
主要分布于神经胶质类细胞的线粒体外膜中，并以黄素腺嘌呤二核苷酸
(FAD)
为辅酶因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一类3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如
(I)
所示：式中：
X
表示
O
或
S
；
R1和
R2各自独立地表示
H、C1～
C6烷基
、C1～
C6烷氧基
、C1～
C6烷硫基
、
卤素，
R1和
R2在其苯环的任意可能位置；
R3和
R4各自独立地表示
H、OH、C1～
C6烷基
、C1～
C6烷氧基
、C1～
C6烷硫基
、CF3、CF3O、R5CONH、CN、
卤素
、、
或
NR6R7；当
X
表示
S
时，
R3和
R4不同时表示
H
；
R5表示
C1～
C6烷基；
R6和
R7各自独立地表示
H、C1～
C6烷基；当
NR6R7成环时表示四氢吡咯基
、
吗啉基或哌啶基；
R3和
R4在吡啶环的任意可能位置；所述“卤素”是指
F、Cl、Br
或
I
；但上述3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物
(I)
不表示如下所示化合物：
2.
如权利要求1所述的3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于
X
表示
O
；
R1和
R2各自独立地表示
H、
甲基
、
甲氧基
、
甲硫基
、F、Cl
或
Br
；
R1和
R2在其苯环的任意可能位置；
R3和
R4各自独立地表示
H、
甲基
、CF3、
甲氧基
、CF3O、
甲硫基
、CN、OH、NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、CH3CONH、
四氢吡咯基
、
吗啉基
、
哌啶基
、4
‑
甲基哌嗪基
、F、Cl、Br、
但所述3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物不表示如下化合物：
3.
如权利要求1所述的3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于
X
表示
S
；
R1和
R2各自独立地表示
H、
甲基
、
甲氧基
、
甲硫基
、F、Cl
或
Br
；
R1和
R2在其苯环的任意可能位置；
R3和
R4各自独立地表示
H、
甲基
、CF3、
甲氧基
、CF3O、
甲硫基
、CN、OH、NH2、N
(CH3)2、N(C2H5)2、CH3CONH、
四氢吡咯基
、
吗啉基
、
哌啶基
、4
‑
甲基哌嗪基
、F、Cl
或
Br
，但
R3和
R4不同时表示
H
；所述3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物不表示如下化合物：
4.
如权利要求1‑3任一项所述的3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类3‑
苄氧基
‑6‑
吡啶基哒嗪类化合物与盐酸
、
氢溴酸
、
硝酸
、
硫酸
、
磷酸
、
胺基磺酸
、C1‑6脂肪羧酸
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓勇，陈军利，余光俊，张冰冰，黄远晨，钟凤，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：