一种化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，公开了一种化合物及其用途，具体涉及一种基于哒嗪

【技术实现步骤摘要】
immunity[J].Molecular immunology,2011,48(9):1272
‑
1278.
和
Dijon M,Bardin F,MuratiA,et al.The role of ikaros in human erythroid differentiation[J].Blood,2008,111(3):1138
‑
1146]。
正常情况下，
IKZF3
抑制
T
细胞中编码
IL
‑2的基因而刺激
IRF4(
一种对感染有应激作用的转录因子
)
的表达
。
因此，
IKZF1
和
IKZF3
的降解直接降低了
IRF4
和
Myc
等转录因子的表达，从而对骨髓瘤细胞产生细胞毒性作用；另一方面，
IKZF1
和
IKZF3
的降解提高了
T
细胞中
IL
‑2的表达，从而激活
T
细胞的免疫反应和抑制
B
细胞的功能，达到肿瘤杀伤作用和抑制肿瘤增殖作用；同时降低肿瘤坏死因子
TNF
的表达，促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子
IL
‑
10
，这种不平衡导致多发性骨髓瘤细胞凋亡
。
基于此，近年来利用沙利度胺
、
来那度胺
、
泊马度胺此类度胺类免疫调节剂化学结构的设计的蛋白降解靶向嵌合体
(PROTACs)
不断涌现
。
[0006]PROTAC
，
Proteolysis Targeting Chimera
，蛋白降解靶向嵌合体，是一种双功能分子，它由能够结合特定
E3
泛素连接酶的
E3
配体结构单元
、
能够结合靶蛋白的靶蛋白配体结构单元
、
连接上述两种配体的连接子三部分构成
。PROTAC
可以通过招募特定的
E3
泛素连接酶，结合特定的靶蛋白形成
[E3
泛素连接酶
‑
PROTAC
‑
靶蛋白
]三元复合物，诱导靶蛋白被招募的
E3
泛素连接酶多聚泛素化，进而引起靶蛋白的泛素
‑
蛋白酶体途径的降解
。
[0007]目前已经有超过
100
种蛋白被
PROTAC
成功降解
。
这些靶点包括
(1)
激酶类，如
RIPK2、BCR
‑
ABL、EGFR、HER2、c
‑
Met、TBK1、CDK2/4/6/9、ALK、Akt、CK2、ERK1/2、FLT3、PI3K、BTK、Fak
等；
(2)BET
蛋白，如
BRD2/4/6/9
；
(3)
核受体，如
AR、ER
等；
(4)
其他蛋白，如
MetAp
‑
2、Bcl
‑
xL、Sirt2、HDAC6、Pirin、SMAD3、ARNT、PCAF/GCN5、Tau、FRS2
等
。
甚至还包括被认为是括“不可成药靶点”的转录因子调节蛋白
pirin、
表观遗传相关蛋白
PCAF/GCN5、KRAS
‑
G12C
等
。
[0008]在
PROTACs
的开发中，
CRBN
配体是应用最多的
E3
泛素连接酶配体，通过选用不同的靶蛋白配体以及
CRBN
配体可以使设计的
PROTACs
分子达到不同的作用效果，然而实际上可供选择的
CRBN
配体过少，不能满足
PROTACs
开发的需求，针对免疫调节剂耐药性问题
、CRBN
配体过少且缺乏结构多样性
、
广泛使用的度胺类
CRBN
配体具有化学稳定性差
、
易在体内发生差向异构化
、
氢键供受体数较多
、
溶解性不佳
、
结合活性欠佳等问题，亟需开发更多的
CRBN
配体来解决上述问题
。

技术实现思路

[0009]第一方面，本专利技术提供一种可以结合
CRBN
蛋白的化合物，所述化合物如
(Ⅰ)
所示：
[0010][0011]其中，
R1和
R2选自哒嗪母核并接的并环
、H、alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种
。
[0012]进一步的，所述并环可以选自
fused ring(
稠环
)、cyclopentane(
环戊烷
)、cyclohexane(
环己烷
)、benzene(
苯环
)
和
/
或
pyrazine(
吡嗪
)。
[0013]进一步的，所述化合物中
R1和
R2可以同时选自烷基
。
[0014]进一步的，所述化合物中
R1和
R2不能同时选自
H
或者
alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种
。
[0015]进一步的，当
R1为
H
时，
R2选自
alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种
。
[0016]进一步的，当
R2为
H
时，
R1选自
alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种
。
[0017]Y
选自
CH、CD、CF、CCH3和
N
中的一种或多种；
[0018]R3选自
OR、NR2、CHR2和
C≡CR
中的一种或多种；
[0019]R4选自
H
或
alkyl。
[0020]第二方面，本专利技术还提供了第一方面所述化合物
(I)
式的药学上可接受的盐
。
[0021]进一步的，所述药学上可接受的盐是指母体化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种可以结合
CRBN
蛋白的化合物，所述化合物如
(Ⅰ)
所示：其中，
R1和
R2选自哒嗪母核并接的并环
、H、alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种；
Y
选自
CH、CD、CF
和
N
中的一种或多种；
R3选自
OR、NR2、CHR2和
C≡CR
中的一种或多种；
R4选自
H
或
alkyl。2.
如权利要求1所述结合
CRBN
蛋白的化合物，其特征在于，所述并环可以选自
fused ring(
稠环
)、cyclopentane(
环戊烷
)、cyclohexane(
环己烷
)、benzene(
苯环
)
和
/
或
pyrazine(
吡嗪
)。3.
如权利要求1所述结合
CRBN
蛋白的化合物，其特征在于，所述化合物中
R1和
R2可以同时选自烷基
。4.
如权利要求1所述结合
CRBN
蛋白的化合物，其特征在于，所述化合物中
R1和
R2不能同时选自
H
或者
alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种
。5.
一种如权利要求1所述结合
CRBN
蛋白的化合物
(I)
的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是指母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成的盐
。6.
一种蛋白降解剂，所述蛋白降解剂为：靶蛋白配体
(POI ligand)+
连接子
(Linker)+CRBN
蛋白配体；所述
CRBN
蛋白配体为化合物
(I)
，蛋白降解剂的结构式为
(II)
：式
II
中
Linker
亚结构的
L1可连接于
R2所连的
C
，此时
R2即为
L1；
R3选自
OR、NR2、CHR2和
C≡CR
中的一种或多种；式
II
中
Linker
亚结构的
L1可连接于
R3所连的
C
，此时
R3即为
L1，
R2选自哒嗪母核并接的并环
、H、alkyl、OR、F、CN、CF3、NR2、Ph、4
‑
Py
中的一种或多种<...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦冲，王霄，钟腾江，王涛，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：